169500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-3-etilhexahidro -9,10-dialkoxi-11, bH-benzo (a)-kinolizinek optikai antipódokra történő bontására
3 169500 4 kásosan alkalmazott, akár már gyengén savas körülmények között [pl. NaHS03 Journ. Org. Chem. 31, 3446 (1966)] a már rezolvált keton ismét racemizálódik, ezért a módszert csak a jobbra forgató ketoxim átalakítására ajánlatos használnunk. A ketonná való átalakításhoz az ismert, semleges körülményeket biztosító reagensek, pl. Cr -acetát [JACS 92, 5276 (1970)], Tlninitrát [JACS 93, 4918 (1971)] használhatók, azonban üzemi körülmények között igen nehézkesek. A balraforgató ketoxim racemizáció nélkül könnyen átalakítható a kívánt ketonná akkor, ha azt vizes, ecetsavas oldatban formaldehiddel kezeljük, szobahőmérséklethez közeli hőfokon. Hasonló eredményhez jutunk, ha a ketoximot vizes szuszpenzióban formaldehid jelenlétében megfelelő mennyiségű sósavval kevertetjük. Ilyen körülmények között meglepő módon sem racemizáció nincs, sem .pedig a jelenlevő formaldehid nem reagál a képződő ketonnal. Meg lehet valósítani a ketonná alakítást úgy is, hogy az aktív ketoximot lúgos közegben Raneynikkellel szobahőmérsékleten kevertetjük, vagy pedig semleges közegben egyéb ketonokkal vagy aldehidekkel Ag*+ * -katalizálta átoximálást hajtunk végre. A racemizáció nélkül megvalósítható fenti módszereket a gyógyászati szempontból értékes, balraforgató oximok esetében ajánlatos használnunk. Az oximok gyógyászati szempontból nem kívánt, a poláros fény síkját forgató antipódját egyszerű módon, akár vizes savval, akár NaHS03 vizes oldatával melegítve az oximnak ketonná történő alakítása mellett egyidejűleg racemizáció is lejátszódik és a kiindulási keton racém formájához jutunk vissza. Ez utóbbi vegyületet ismét a fenti módon ismertetett rezolválásnak vetjük- alá és ily módon nincs olyan termék, amely mint nem kívánatos, felesleges enantiomer megsemmisítésre kerülne. Amennyiben a rezolváláshoz (—) dibenzoil-D-borkősavat használunk, könnyen regenerálhatjuk, mivel vízben rosszul oldódik. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi példák szemléltetik. A rezolválást a 9,10-dimetoxi-származékon mutatjuk be, azonban eljárásunk megvalósítható a megfelelő 9,10-dietoxi-, dipropoxi-és dibutoxi-származékokkal is. 1. a) példa 145 g racém 2-oxo-3-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-llbH-9,10-dimetoxi-benzo(a)kinolizint 1 liter etanolban forrón feloldunk, az alkohol forrpontja alá hűtjük és 40 g hidroxüamin-hidroklorid 100 ml vízben levő, ammóniumhidroxiddal pH = 8-ra beállított oldatát csurgatjuk hozzá keverés közben, mintegy 15 perc alatt. Az adagolás befejezése után az oldatot egy órán át forraljuk. Lehűlés után kiválik a 177-180 C°-on olvadó racém ketoxim. Kitermelés: 94%. b) 48,8 g La) szerint előállított racém ketoximot 3200ml etanolban oldunk, 60,8g (-)-dibenzoil-D-borkősavat adunk hozzá, majd az elegyet néhány percig, homogén oldat képződéséig forraljuk. A mintegy 30 C°-ra lehűtött oldatot a balraforgató (-)-ketoxim-(-)-dibenzoil-tartarát kristályával beoltjuk és szobahőmérsékleten 24—48 órát 5 állni hagyjuk. 43 g (-)-ketoxim-{-)dibenzoü-D-tartarát válik ki. Op.: 141-143 C°. [a]D = -58° (c= 1, etanol). Az így kapott sóból 20,4 g-ot erélyes keverés közben 136 ml etanolba adagolunk, majd a kapott 10 szuszpenziót vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH = 8-ra lúgosítjuk és 4-5 órán át tovább keverjük. A kristályos anyagot leázívatva 7,6 g balraforgató ketoxim-bázist kapunk. Op.: 187-190 C°, [a]D = -36° (c = 2DMF) 15 c) 3g az 1. b) példa szerint kapott (-)-ketoximot 200 ml 30%-os vizes ecetsavban oldunk és 3 ml 30%-os vizes formadehid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk, majd 10%-os nátriumkarbonát-oldattal 20 pH = 8-ra alítjuk be. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. A termék 2,4 g (85,5%) balra forgató 2-oxo-3-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-1 lbH-9,10-dimetoxi-benzo(a)kinolizin. Op.: 116-120 C° [a]D = -98° (c= 1, EtOH). 2. a) példa 6,1 g az l.a) példa szerint előállított racém 30 ketoximot 7,6 g dibenzoil-D-borkősawal 100 ml metilalkoholban enyhén forralunk, mintegy 10 perc után tiszta oldatot kapunk. 30C°-ra visszahűtve beoltjuk és kristályosítjuk. 24-48 óra állás után a kristályokat leszívatjuk és kevés metanollal mossuk. 35 Az így kapott 5,6 g (-)-ketoxim-dibenzoil-D-tartarát olvadáspontja és fajlagos forgatóképessége megfelel az 1. b) példa szerinti értékeknek. b) 5,1 g (-)-ketoxim-dibenzoil-D-tartarátot 80 ml vízben erélyesen elkeverünk és hozzácsepegtetünk 40 annyi tömény ammóniumhidroxidot, hogy a pH-érték 8,5-9-re álljon be. A heterogén fázist kevertetés közben, 30 percen át 50 C°-on tartjuk, majd a 30 C°-ra lehűlt szuszpenziót leszívatjuk. Az így kapott 2,2 g (-)-ketoxim (94%) olvadáspontja és 45 fajlagos forgatóképessége megegyezik az 1. b) alatt kapott anyagéval. A metilénalkoholos anyalúgot vákuumban bepároljuk, s a maradék (+)-ketoxim-dibenzoil-tartaráthoz 100 ml vizet adunk és a 2.b) példa szerint 50 eljárva visszanyerjük a (+)-ketoximot gyakorlatilag kvantitatív termeléssel. A vizes anyalúgokból savanyítással a dibenzoil-D-borkősav regenerálható. c) 0,3 g Raney-nikkel 2 ml 2n nátriumhidroxi-55 dos szuszpenziójához 0,2 g (-)-ketoxim 2 ml etanolos EtOH-os oldatát adjuk. 15 perc kevertetés után az oxim felodódik. A keverést további 48 órán át folytatjuk, majd a katalizátort leszűrjük, s az oldatot 2n ecetsavval közömbösítjük (pH = 7,5). 60 A vizes etanolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk, benzol-etanol hozzáadásával és vákuumban történő desztillálásával vízmentesítjük. A maradékot (0,22 g) vízmentes benzollal digeráljuk. A benzolos oldatot vákuumdesztillációnak vetjük alá, a mara-65 dékot alkoholból kristályosítjuk. A termék 0,07 g 2
