169498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenilamino-2-imidazolin-származékok és sóik előállítására
5 169498 6 tartalmazza az acilgyököt. Ez a két talált acetil-, illetve fenacetil-származék az IR- és az NMR-színkép, valamint a pK -értékek alapján nem azonos a 741 947 lajstromszámú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint kapott 2-(2',6'-diklórfenilamino)-imidazolin-acetil-, illetve fenacetil-származékokkal, jóllehet ott a fenacetil-származékoknak más szerkezetet tulajdonítanak, mint az acetilszármazékoknak. A nehezebben oldható, a találmány szerinti eljárás fó'termékét alkotó, acilszármazékok könnyen (I) általános képletű vegyületekké hasíthatok, ami a találmány értelmében lényeges. Az (I) általános képletű vegyületeknek ezek az acilszármazékai mindannyian, ha különböző mértékben is, ugyancsak vérnyomáscsökkentő és központi idegrendszernyugtató hatást mutatnak, amint ez az (I) általános képletű vegyületeknél ismert. Az acilcsoport lehasítása az (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából mind savakkal, mégpedig ásványi savakkal vagy szerves savakkal, így például ecetsavval, mind pedig alkalikusan reagáló vegyületekkel, így például nátriumhidroxiddal, piperidinnel, továbbá alkálialkoholátokkal történhet. Bizonyos esetekben a hasításhoz alkalmazott szer valamely oldó- vagy hígítószer használata nélkül is hathat, így például hígított savakkal vagy lúggal, valamint szerves aminokkal való hasítás esetében. Olyan esetekben, ha a hasító anyag szilárd, ajánlatos valamely alkalmas oldó- vagy hígítószer adagolása. A legtöbb esetben célszerű az elszappanosítási melegen, például 60 C° és 120C° közötti hőmérsékleten, előnyösen pedig a reakcióközeg forrási hőmérsékletén, végrehajtani avégett, hogy a túlságosan hosszú reakcióidőket elkerüljük. A felmelegítés időtartama többnyire 1 óránál több, célszerűen több óra. Meglepő módon kiderült, hogy az acilgyök lehasítása kisszénatomszámú alifás alkoholokkal, mégpedig előnyösen primer alkoholokkal lehetséges és különösen kedvezően hajtható végre. Általában ajánlatos az acilvegyületeket az alkoholban feloldani és az oldatot visszafolyatás közben forralni. A hasítás ennél a munkamódnál nagyon kíméletes, a kitermelés 90% fölött lesz és gyakorlatilag nem keletkeznek melléktermékek. A találmány szerinti eljárás sikeres végrehajtásához nincs szükség az acüvegyületek előállítására. Elegendő, ha a felesleges foszforoxikloridot desztillációs úton eltávolítjuk a kondenzáció reakciótermékéből, és ezután a lepárlási maradékhoz, amely a foszfortartalmú közbenső terméket tartalmazza, a hasító reagenst közvetlenül hozzáadjuk. A hasítás megtörténte után kapott végterméket ennek ellenére teljesen tisztán kapjuk és a (II) általános képletű anilinszármazékra vonatkoztatott összkitermelés ezáltal még növekszik. Ez az úgynevezett „egyedényes jeakció" különösen az ismert hatóanyag, a 2-(2[6'-diklórfenilamino)-2-imidazolin, előállítására vált be. Ez a vegyület ezzel az új eljárással különösen egyszerű módon és jobb kitermeléssel állítható elő, mint az eddigiekben. , A reakciótermékek elkülönítése vagy közvetlenül bázisként vagy savanyítás után sók alakjában történhet. Amennyiben például az acilcsoport lehasítása savakkal történik, sok esetben a só, például a hidroklorid kristályként válik ki a vizes oldatból és szűrés útján azonnal tiszta álapotban kapható. A kiinduló anyagként alkalmazott (III) általános 5 képletű l-acil-imidazolidin-2-on-vegyületek kevés kivételtől eltekintve újak. Ezek a vegyületek etilénkarbamid acilezése útján egy lépésben egészen 80%-ig terjedő kitermeléssel állíthatók elő. 10 A találmány szerinti eljárást a következő példák kapcsán közelebbről is megvilágítjuk. 1. példa 15 -217,3 g l-acetil-imidazolidin-2-ont (10% felesleg) 250 g 2,6-diklóranilinnel és 2245 ml foszforoxikloriddal 68 óra hosszat 50 C° együtt keverünk. A foszforoxikloridot vákuumban lehetőleg teljesen le-20 szívatjuk, a maradékhoz 10 kg jeget adunk és az elegyet jeges hűtés közben 25%-os nátriumhidroxi-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet ezután diklórmetánnal háromszor extraháljuk, az egyesített kivonatokat egyszer 1 n nátriumhidroxid-oldattal és 25 kétszer vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon 403,0 g 1-acetil-2-(2'6'-diklórfenilamino)-2-imidazolint kapunk, amely az elméleti hozam 92,5%-a a 2,6-diklóranilinra vonatkoztatva. 30 • A kapott terméket toluolból átkristályosítva 337,0 g tiszta 1-acetilvegyületet kapunk (az elméleti hozam 80,3%-a, Op. 164-167 C°) Elemzés (számított+0,1 mól H2 0)Ci 1 H 11 Cl 2 N 3 0 35 összegképletre: számított: C =48,24%, H =4,12%, N =15,34%, O =6,42%, Cl = 25,88%, 40 talált: C =48,4%, H =4,1%, N =15,1%, O =6,3%, Cl = 25,7%. 45 A kiinduló anyagként alkalmazott 1-acetil-imidazolidin-2-ont úgy állítjuk elő, hogy etilénkarbamidot ecetsavanhidridben forralva acetilezünk. pp. 184-186 C°. 50 337,0 g 1-acetilvegyületet 4 liter metanolban 6 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a metanolt vákuumban eltávolítjuk,' a barnás színű olajos maradékot 1,3 liter etanolban oldjuk, az oldathoz 2g aktívszenet adunk, az elegyet 10 55 percig szobahőmérsékleten keverjük és utána szűrjük. A szűrletet 0C°-ra hűtjük, keverés közben 20%-os alkoholos sósavat adunk hozzá cseppenként (300 ml), majd utána a kicsapást 1,8 liter éterrel teljessé tesszük. Ezután az elegyet még 20 percig 60 0C°-on keverjük, szűrjük, etanol/éter-eleggyel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 313,1 g (az elméleti hozam 94,9%-a) 2-(2;6'-diklórfenilamino)-2-imidazolin-hidroklorid. Az összkitermelés a 2,6-diklóranilinre vonatkoz-65 tátva 76,2% elméleti hozamnak felel meg. 3
