169491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxialkán-karbonsav-származékok előállítására
169491 Táblázat Vizsgált anyagok Koncentráció a takarmányban %-ban triglicerid koleszterin csökkenés %-ban 2-(p-klorfenoxi)-2-metil-propionsav-etilészter (Clorofibrat = Regelan-összehasonlító anyag 2-/4-[2-(naft-2-ükarbonilamino)-etil]-fenoxi/-2-metil-propionsav-etilészter 2-/4-[ 2-(naft-1 -ilkarbonüamino)-etil]-fenoxi/-2-metil-propionsav 2-[4-(naft-l-ilkarbonilaminoetil)- < -fenoxi] -2- metil-propionsav 2-/4-[2-(naft-2-ilkarbonilamino> -etil]-fenoxi/-2-metil-propionsav 0,056 0,05 0,025 0,05 0,05 21 35 39 57 45 12 22 0 a) valamely, a hidroxil-csoportján egy ismert védőcsoporttal, előnyösen benzil-csoporttal védett II általános képletű amint, ahol n jelentése a fenti, 25 egy III általános képletű naftoesav reakcióképes származékával, előnyösen halogenidjével reagáltatunk, vagy a II általános képletű vegyületet — ahol n jelentése a fenti - a III általános képletű naftoesav egy reakcióképes származékának két mól- 30 jávai di-acilezzük, a kapott Ha általános képletű vegyületből — ahol n jelentése a fenti és Y jelentése valamely védőcsoport, így a benzil-csoport, vagy egj' naftoil-csoport — a védőcsoportot, illetve a naftoil-csoportot lehasítjuk, majd a kapott Ha 35 általános képletű vegyületet — amelyben Y helyén hidrogénatom van és n jelentése a fenti — egy IV általános képletű vegyülettel - ahol Rí, R2 és Z jelentése a fenti — és X reakcióképes csoportot, előnyösen halogénatomot jelent — vagy Z helyén 40 hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy R^ORj általános képletű ketonból - ahol R{ és R 2 jelentése a fenti — kloroformból és alkálihidroxidból álló keverékkel reagáltatunk, vagy 45 b) valamely, az aminocsoportján egy ismert védőcsoporttal, előnyösen acetilcsoporttal védett II átalános képletű vegyületet — ahol n jelentése a fenti - egy IV általános képletű vegyülettel — ahol Rí, R2 , Z jelentése a fenti és X reakcióképes 50 csoportot, előnyösen halogénatomot jelent — vagy egy Rí COR2 általános képletű ketonból — ahol Rt és R2 jelentése a fenti — kloroformból és alkálihidroxidból álló keverékkel reagáltatunk, és a kapott Ha általános képletű vegyületből — ahol Rí, 55 R2 , Z és n jelentése a fenti és W jelentése valamely védőcsoport - a védőcsoportot lehasítjuk és a IIb általános képletű, W helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet egy III általános képletű naftoesav reakcióképes származékával, elő- 60 nyösen halogenidjével reagáltatjuk és adott esetben a Z szubsztituenst a kondenzációt követően önmagában ismert módon átalakítjuk és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet farmakológiailag elviselhető sójává alakítjuk át. 65 A naftoesav reakcióképes származékait például a Schptten-Baumann-reakció körülményei között, azaz valamely tercier amin (így például piridin, dimetilanilin vagy trietilamin) hozzáadása közben reagáltatjuk egy a (II) általános képletű vegyülettel, mimellett közömbös oldószerként például tetrahidrofuránt, dioxánt vagy felesleges mennyiségben tercier amint alkalmazunk. Előnyös továbbá a fenolos hidroxil-csoportnak észterezéssel különösen pedig valamely (IV) általános képletű vegyülettel való éterezéssel történő megvédése. Másrészt a (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai naftoesawal is reakcióba hozhatók. A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként például a foszforazoamidokat nevezhetjük meg, amelyek in situ keletkeznek akkor, ha a hidroxil-csoporton védett (II) általános képletű vegyület oldatához egy foszfortrihalogenidet, például foszfortrikloridot adunk. Oldószerként és egyidejűleg savmegkötő anyagként itt egy tercier amint, például piridint, alkalmazunk. Amennyiben ezt a reakciót naftoesav jelenlétében hajtjuk végre, közvetlenül védett hidroxil-csoporttal rendelkező amidokat kapunk. A (II) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű vegyületekkel való első reakciójánál előnyösnek bizonyult, hogy ha a (II) általános képletű vegyületek amino-csoportját egy védett csoporttá, például ftáiimid-csoporttá alakítjuk, amelyet a reakció után, például hidrazinnal vagy hidroxilaminnal, önmagában ismert módon ismét könnyen lehasíthatunk. Az amino-csoport megvédésére más, a peptidkémiábah ismert csoportok is bevihetők és a reakció után ismét lehasíthatok. Különösen előnyös az amino-csoportnak egy acil-csoporttal, így például formil- vagy acetil-csoporttal való blokkolása, amelyet azután erős bázisokkal így például nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal, ismét könnyen lehasíthatunk. Reakcióképes (IV) általános képletű vegyületekként különösen azok a vegyületek jönnek számításba, amelyeknél X valamely erős sav, például halogénhidrogén- vagy szulfonsav anionját képviseli. 2
