169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására
17 169490 18 A fenti vegyület 50%-os védőhatás biztosító dózisa halált okozó mennyiségű Escherichia coli A15119-törzzsel, Klebsiella pneumoniae A9977-törzzsel és Enterobacter cloacae A21020--törzzsel intramuszkulárisan kezelt egereken 0,39 - 0,42, 1,5 - 25, illetve 1 - 3,2 mg/kg. 2. példa 7-(D-a-Hidroxi-fenüacetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav-dikáliumsó előállítása A) lépés: 7-{D-a-Formiloxi-fenilacetamido)-3-( 1 -karboximetü-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 500 mg (0,0134 mól) 7-amino-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml vízzel készített, 0C°-os szuszpenziójához keverés közben 200 mg nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Amikor a szilárd anyag teljes mértékben feloldódott, az elegyhez 340 mg (0,0172 mól) D<-)-2-formiloxi-2-fenil-acetHklorid 10 ml acetonnal készített oldatát adjuk egyetlen részletben. Amikor az elegyből csapadék válik ki, az elegyhez szilárd nátrium-Mdrogénkarbonátot adunk, és a 8-as pH-értékű oldatot 1 órán át keverjük. Az acetont 30 C°-on, 15Hgmm nyomáson lepároljuk, és a vizes maradékra 20 ml etilacetátot rétegezünk. A vizes fázist 1 :1 arányú vizes foszfor-oldattal megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A kétfázisú rendszert szűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, és bepároljuk. Maradékként lényegében tiszta 7<I>a-formiloxi-fenilacetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiome-tfl)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. B) lépés: 7-(D-a-Hidroxi-fenilacetamido)-3-\ 1 -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)•cef-3-em4-karbonsav-dikáliumsó előállítása Az A) lépésben kapott szilárd terméket 5 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 5 csepp tömény sósavoldatot adunk. Az oldatot csontszénnel kezeljük, majd 3 percig gőzfürdőn melegítjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet 15 ml vízzel hígítjuk. A kivált gumiszerű, szilárd anyagot hideg vízzel, majd vízmentes éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot 5 ml acetonban oldjuk,' és az oldathoz 50 mg 2-etil-hexánkarbonsav-káliumsót adunk. A kivált fehér, szilárd anyagot leszűrjük. 90 mg 7<D-a-hidroxi-fenilacetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5--il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dikáliumsót kapunk, op.: 175 C° (lassú bomlás közben). Elemzés a C19 Hi«lC 2 N60 7 S 2 képlet alapján: számított: talált: C =39,19%, N = 14,42%, C N • 39,87%, : 12,58%. H = 2,77%, H =3,50%, 10 A fenti vegyület egereknek 10 mg/kg dózisban, intravénás injekcióban beadva 15 perc elteltével 21,4 mg/ml-es vérszintet biztosít. A vegyület 50%-os védőhatást biztosító dózisa halált okozó mennyiségű - Escherichia coli A15119-törzzsel intramuszkulárisan kezelt egereken 0,8 mg/kg. 3. példa IS 7-(D-a-Amino-fenilacetamido)-3-(l -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav előállítása 20 25 35 40 45 50 55 60 0,55 g (0,0022 mól) D<-)-ct-terc-butoxikarboxamido-fenilecetsav és 0,22 g (0,0022 mól) trietilamin 17 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0C°-on, erélyes keverés közben 0,300 g (0,0022 mól) klórhangyasav-izobutilésztert adunk. Az elegyet 30 percig 0C°-on keverjük, majd az elegyhez 0,0022 mól 7-amino-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav és 0,445 g (0,0044 mól) trietilamin 6,8 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A kapott 30 oldatot 2 órán át 25 C°-on keverjük, majd a tetrahidrofuránt 40C°-on, 15Hgmm nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot 2 x 50 ml éterrel mossuk, vízzel térfogatának kétszeresére hígítjuk, és lúg sósavoldattal pH = 3,0 értékre savanyítjuk. Az elegyet 1 órán át jégfürdőn keverjük, majd a terméket 75 ml etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos oldatot 2 x 20 ml vízzel és 2 x 50 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és 35C°-on 15Hgmm nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot Skellysolve B-vel eldörzsöljük. 480 mg (35,3%) 7-(D-a-terc-butoxikarboxamido-fenilacetamido)-3-(l-)karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-csef-3--em-4-karbonsavat kapunk. A kapott terméket 1 ml trifluorecetsavhoz adjuk, és az elegyet 1 órán át 0C°-on keverjük. Ezután az elegyet 50 ml éterrel hígítjuk. A kivált sót leszűrjük, 10 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját híg, vizes ammóniumhidroxid-oldattal 4,0-ra állítjuk. A kivált terméket leszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, és 18 órán át vákuumban, 25 Cc -on, foszforpentoxid fölött szárítjuk. 150 mg (23,96%) 7<I>a-amino-fenilacetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, op.: >180C° (lassú bomlás közben). A termék infravörös és NMR spektruma megfelel a várt szerkezetnek. 65 Elemzés alapján: a C19H19N7O6S2 •1/2H2 0 számított: C =42,84%, N = 18,41%, H =4,16%, talált: C =43,17%, N = 16,74%. H =4,12%, képlet 9
