169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására
169490 19 20 4. példa 7-(2-Aminometil-l,4-ciklohexadienil-acetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometü)•cef-3-em-4-karbonsav előállítása 0,80 g (0,003 mól) 2-terc-butoxikarbonilaminometil-l,4-ciklohexadienil-ecetsav és 0,303 g (0,003 mól) trietilamin 19,2 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 C°-os oldatához keverés közben 0,41 g (0,003 mól) klórhangyasav-izobutilésztert adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0C°-on keverjük, majd 0,003 mól 7-amino-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav és 0,61 g (0,006 mól) trietilamin 9,2 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A kapott oldatot 1,5 órán át 25 C°-on keverjük, majd a tetrahidrofuránt 30C°-on, 15Hgmm nyomáson lepároljuk. A maradékot 2 x 30 ml éterrel mossuk, vízzel kétszeres térfogatra hígítjuk, és híg sósavoldattal pH = 3,5 értékre savanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük, és 18 órán át vákuumban, 25 C°-on, foszforpentoxid fölött szárítjuk. A kapott 1,55 g (54,0%) fehér, porszerű 7 - [ a -( 2 -1 e rc-butoxikarbonilaminometil-1,4-- c ikl o hexadienil)-acetamido] -3-( 1 -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavhoz 3,4 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 1 órán át 0C°-on keverjük. Az oldatot 150 ml éterrel hígítjuk, és a kivált csapadékot leszűrjük. A kapott trifluoracetát-sót 3,4 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót híg vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH = 4,5 értékig semlegesítjük. A kivált gumiszerű anyagot vízzel el dörzsöljük, kiszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd 18 órán át vákuumban, 25 C°-on, foszforpentoxid fölött szárítjuk. 53 mg (15,72%) 7-(2-aminometil-l ,4-ciklohexadienil-acetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsavat kapunk, op.: >160C°- (lassú bomlás közben). A termék infravörös és NMR spektruma megfelel a várt szerkezetnek. Elemzés a C2 oH 23 N 7 0 6 S 2 • 1/2 H 2 0 képlet alapján: számított: C =45,18%, H =4,55%, N =18,44%, tálát: C = 45,46%, H = 4,68%, N = 17,09%. 5. példa 7-(a-Amino-4-hidroxi-fenilacetamido)-3--(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav előálítása 2,7 g (0,01 mól) D<-)-N-terc-butoxikarbonil-p-hidróxi-fenil-glicin 92 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,1 g (0,01 mól) N-metil-morfolint adunk. A kapott oldatot 0C°-ra hűtjük, és egy részletben 1,4 g (0,01 mól) klórhangyasav-izobutilésztert adunk hozzá. Az elegyet további 10 percig keverjük, majd a kapott, vegyes anhidridet tartalmazó oldatot 3,7 g (0,01 mól) 7-amino-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav és 1,1 g (0,01 mól) N-metil-morfolin 50 ml vízzel készített oldatához adjuk. Az oldatot 1 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt 30C°-on, 15Hgmm nyomáson lepároljuk. A kapott, 45 ml 5 térfogatú maradékot 1 :1 arányú vizes foszforsav-oldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, és az oldószert 30C°-on, 15Hgmm nyomáson azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A kapott üveg-10 szerű, szilárd maradékot a kiindulási anyagként felhasznát sav nyomainak eltávolítása érdekében éterrel eldörzsöljük, majd leszűrjük. A higroszkópos, szilárd anyagot azonná 5 ml trifluorecetsawal elegyítjük, és az elegyet 1 órán át 27 C°-on 15 keverjük. Az oldatot 25 ml éterrel hígítjuk, és a Mvát terméket leszűrjük. A szilárd anyagot 5 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldattal 3-ra alítjuk, és 10 ml izopropanollal hígítjuk. A kivát 20 halvány, cserszínű szilárd anyagot leszűrjük, és 24 órán át vákuumban, foszforpentoxid fölött szárítjuk. 300 mg 7-(a-amino-4-hidroxi-fenilacetamid o ) - 3-( 1 -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, op.: 175 C° .(lassú bomlás 25 közben). A termék infravörös és NMR spektruma megfelel a várt szerkezetnek. NMR-spektrum alapján a termék 0,75 mól izopropanolt tartalmaz. Elemzés a C19 H, 9 N 7 0 7 S 2 • 0,75 i-C 3 H 7 0 képlet alapján: 30 számított: C =42,78%, H =4,44%, N = 1-7,32%, táált: C =42,86%, H =4,55%, N =15,39%. 6. példa 7-[D-a-Amino-a-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-40 -3-( 1 -karhoximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 7-[D-a-terc-butoxikarbonüaminó-a-(p-hidroxi-fenil)-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4--karbonsavból 45 A) lépés: 7-[a-(4-hidroxi-fenil)-a-D-(terc-butoxikarbonilamino)-acetamido]-3-( 1 --karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav előálítása 50 0,27 mól 7-[a-(4-hidroxi-fenil)-a-D<terc-butoxikarbonilamino)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4--karbonsav-nátriumsó 1 000 ml 0,1 mólos foszfátpuffer-oldattá (pH = 6,4) készített szuszpenziójához 55 0,31 mól l-karboximetil-5-merkapto-tetrazol-dinátriumsót adunk. A kapott oldatot nitrogén-atmoszférában 5 órán át 55 C°-on tartjuk. 1 óra elteltével az elegy pH-ját kevés 40%-os vizes foszforsav-oldat beadagolásává 6,4-re alítjuk. Az 5 órás időtartam 60 végén az oldatot 23 Cc -ra hűtjük, etilacetáttá fedjük, és 3n vizes sósavoldattá pH = 2 értékre savanyítjuk. A terméket etilacetáttá kivonjuk. Az etilacetátos oldathoz 2g „Darco KB" derítőszenet adunk, 15 percig 23 C°-on keverjük, majd Celite 65 szűrési segédanyagon szűrjük, és a szűrletet váV 10
