169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására

169490 9 10 -butoxikarboxamido-fenilecetsavat kapunk, op.: 102 C°. A termék infravörös és NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek. 5 E) példa D-(-)-a-terc-Butoxikarboxamido-fenilecetsav 10 Ezt a vegyületet a D) példában ismertetett módon állítjuk elő. Két frakcióban összesen 5,2 g (30%) terméket kapunk, op.: 82 C°. A termék infravörös és NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek. 15 F) példa 1 -Karboxietil-tetrazol-5-tiol előállítása 20 a) 2-Karbetoxietil-izocianát előállítása: 93.6 g 0-alanin-etilészter-hidroklorid, 123,5 g trietilamin és 400 ml metilénklorid elegyét -10C°-ra hűtjük, és az oldathoz 2 óra alatt, -10 C° körüli 25 hőmérsékleten 46,5 g széndiszulfid 150 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. Az adagolás után az elegyet 10C°-ra hagyjuk melegedni, majd körülbelül 10 perc elteltével az elegyet ismét -10C°-ra hűtjük, és az elegybe keverés közben, 40 perc alatt 30 66,8 g klórhangyasav-etilészter 60 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0C°-ra hűtjük, és 61,6 g trietilamint adunk hozzá. Végül az oldatot 35 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, 2 x 250 ml 2 n vizes sósavoldattal, 2 x 250 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 40 majd 2 x 250 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Olajos termékként 93,7 g 2-karbetoxietil-izocianátot kapunk. A termék infravörös és NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek. 45 b) l-Karboxietil-tetrazol-5-tiol előállítása 29.7 g nátriumazidot 400 ml vízben oldunk, és 50 az oldatot nitrogénatmoszférában 60C°-ra melegítjük. Az oldathoz 46,9 g 2-karboxietil-izocianát 50 ml Skellysolve B-vel készített oldatát adjuk. Az elegyet körülbelül 150 percen át 70-72 C°-on keverjük, majd jégfürdőn 30 C°-ra hűtjük. Az elegyet 55 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal pH =12 értékre lúgosítjuk, majd 40 percig 70C°-on tartjuk. Ezután az elegyet jégfürdővel 15C°-ra hűtjük, és tömény sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A savas elegyet 4x150 ml etilacetáttal extraháljuk. 60 Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot metilénkloriddal eldörzsöljük. 19,5 g 1-karboxietil-tetrazol-5-tiolt kapunk. 65 G) példa 7-Amino-7-metoxi-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása A kiindulási anyagként felhasznált 7-amino-7; -metoxi-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat a 3 875 146 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. A végtermék előállítására két módszert ismertetünk. 1. módszer [(3) reakcióvázlat] Keverővel, hőmérsékletszabályozó egységgel, hőmérővel és nitrogénbevezető csővel felszerelt, háromnyakú lombikba 18 g (0,066 mól) 7-amino-7--metoxi-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 300 ml 0,1 mólos foszfátpuffer-oldatot (pH = 6,4, összetétel: 20,7 g/2 liter dinátrium-hidrogénfoszfát) mérünk be, és az elegyhez keverés közben 1,5 g nátrium-biszulfitot és 16 g (0,078 mól) 1-karboximetil-5-merkapto-tetrazol-dinátriumsót adunk. Ezután az elegybe 10 percig keverés közben nitrogéngázt vezetünk, majd az elegyet 20 percig keverés és nitrogén-bevezetés közben 56C°-on tartjuk. Ezalatt az elegyhez kis részletekben 6,5 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. A kapott oldatot 4 órán át keverés és nitrogén-bevezetés közben 56 C°-on tartjuk, ügyelve arra, hogy az elegy pH-ja 6,2 és 6,6 közötti érték maradjon. A reakcióelegyet jégfürdőn 5 C°-ra hűtjük, majd 50 ml 1:1 arányú vizes foszforsav-oldättal vagy tömény sósavoldattal pH = 2,0 - 3,0 értékre savanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük, és 20 ml hideg vízzel, majd 200 ml hideg metanollal mossuk. A szilárd anyagot levegőn állandó súlyig szárítjuk. A kapott termék színe sárgától sötétbarnáig változhat. Az így kapott nyers terméket 200 mesh száltávolságú rozsdamentes acélszitán bocsátjuk át, majd 10 g 200 mesh szemcseméretű port gyors keverés közben 200 ml n-propanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 2,0 ml tömény sósavoldatot adunk, és fél órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük. Ezután a szuszpenziót szűrjük. A barna, szilárd anyagot 20 ml n-propanollal mossuk, és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. A szűrőlepényt további feldolgozásra félretesszük. Az n-propanolos szűrlethez 1,5 g „Darco G-60" derítőszenet adunk, és a szuszpenziót fél órán át keverjük. A derítőszenet kiszűrjük, 20 ml n-propanollal mossuk, és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. A kapott n-propanolos oldathoz pH = 3,0 érték eléréséig gyors keverés közben trietilamint adunk. Kristályos anyag válik ki. A szuszpenziót 10 percig keverjük, majd a kivált fehér kristályokat leszűrjük, 30 ml n-propanollal és 50 ml metanollal mossuk, és vákuumban 24 órán át 40C°-on szárítjuk. 7-Amin o - 7 - metoxi-3-( 1 -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbohsavat kapunk. 5