169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására
11 169490 12 2. módszer [(4) reakcióvázlat] A) lépés: 7-Amino-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat tartalmazó dioxánban oldunk. Az oldathoz metanolt adunk, majd az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes dioxánban oldjuk, és az oldathoz 2 mólekvivalens difenil-diazometánt adunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. 7'Amino-3-(l-karboximetil-t e t ra z ol - 5 - ü-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dibenzhidrilésztert kapunk. B) lépés: Az A) lépésben kapott terméket metilénkloridban oldjuk, és az oldathoz körülbelül 1 mólekvivalens p-nitro-benzaldehidet adunk. Az elegyhez kevés vízmentes magnéziumszulfátot adunk, és az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. 7-(p-Nitro-benzilidénamino)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em4-karbonsav-dibenzhidrilésztert kapunk. C) lépés: A B) lépésben kapott terméket vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot nitrogén-atmoszférában -78C°-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz 1 mólekvivalens fenillitiumot adunk. Az elegyet -50C°-ra hagyjuk melegedni, majd frissen készített o-metil-dimetilszulfoxónium-metoszulfát 1 :1 arányú dimetilszulfoxid-hexametilfoszforamid eleggyel készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig -50 C°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 7rMetoxi-7-(p-nitro-benzilidénamino)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il* :tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dibenzhidrilésztert kapunk. D) lépés: A C) lépésben kapott terméket ekvimoláris mennyiségű metanolos anilin-hidroklorid oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 1—24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Termékként 7-metoxi-7 -amino-3-( 1 -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dibenzhidrilésztert kapunk, amelyből ismert módon lehasítjuk az észter-csoportokat. H) példa l-Karboximetil-5-merkapto-tetrazol előálítása az (5) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel 13,95 g (0,10 mól) glicin-etüészter-hidroklorid, 8,0 g (0,20 mól) nátriumhidroxid és 8,37 g (0,11 mól) széndiszulfid elegyéhez 7,47 g (0,115 mól) nátriumazid 125 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az oldatot 6,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 16 órán át 25C°-on tartjuk. A sötétbarna elegyet szűrjük, és a szűrletet tömény sósavoldattal pH =1,5 értékre savanyítjuk. Az oldatot csontszénnel derítjük, majd szűrjük, és a sárga szűrletet 4x100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és 40C°-on, 15Hgmm nyomáson olajjá bepároljuk. Az olajos maradékot metilénkloriddal eldörzsöljük, a terméket leszűrjük, majd 16 órán át vákuumban, 25 C°-pn, foszforpentoxid fölött szárítjuk. A kapott termék infravörös és NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek. J) példa 7^0-Nrterc-Butoxikarbonilarninometil-fenilacetamido)-7a-me^oxi-3-acetoximetil-cef-3-em-S -4-karbonsav előállítása 1. lépés: 7-(o-N-terc-Butoxikar'bonilaminömetil-fenilacetamido)-3-acetoximetil-cef-3--em-4-karbonsav-benzhidrilészter 10 előállítása 5,88 g (30 mmól) benzofenon-hidrazon és 8 g vízmentes nátriumszulfát 100 ml vízmentes éterrel készített elegyéhez 16,12 g (74 mmól) sárga higany-15 oxidot adunk. A reakcióelegyhez keverés közben 1,5 ml, káliumhidroxiddal telített etanolt adunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet 10,38 g (20 mmól) 7-(o-N-terc-butoxikarbonilaminometil-20 -fenüacetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml n-hexánnal eldörzsöljük. A nyers 25 terméket leszűrjük, 100 ml forró benzolban oldjuk, és az oldatot kevés csontszénnel derítjük. A csontszenet kiszűrjük, a szűrletet 500 ml éterrel hígítjuk, majd az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. 12,25 g (89%) színtelen, kristályos 7-(o-N-30 -terc-butoxikarbonilaminometil-fenilacetamido)-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk, op.: 150-153 C°. Infravörös spektrum sávjai (KBr): 3340, 3300, 1785, 1740, 1720, 1680, 1540, 1230, 1170 cm" 1. 35 Ultraibolya spektrum sávja (EtOH): 263 tun (e = 8580). (<*)" =+5° (c= 1,0, kloroformban) NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 1,45 (9H, s, t-Bu-H), 2,02 (3H, s, OAc), 3,39 (2H, m, 2-H), 40 3,68 (2H, s, CH2 CO), 4,32 (2H, d, J = 4Hz, CH2 N, D 2 0 beadagolásakor szinguletté alakul), 4,72 (1H, d, J = 14Hz, 3-H), 4,93 (1H, d, J = 4Hz, 6-H), 5,05 (1H, d, J= 14 Hz, 3-H), 5,35 (1H, széles sáv, CH2 NH, D 2 0 beadagolásakor eltű-45 nik), 5,86 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz, 7-H, D2 0 beadagolásakor dubletté alakul, J = 4Hz), 6,95 (1H, s, Ph2 CH), 7,2 - 7,6 (14H, m, fenil-H) ppm. Elemzés a C37H39N3O8S képlet alapján: c = 64,80%, H = 5,73%, N = 6,13%, S = 4,68%, C = 64,70%, H = 5,95%, N = 6,12%, S = 4,82%, C = 64,65%, H = 5,70%, N = 6,00%, S = 4,68%. 2. lépés: 7/J-(o-N-terc-Butoxikarbonilaminometil-fenilacetamido)-7a-metoxi-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-60 benzhidrilészter előállítása 3050 mg (4,45 mmol), az 1. lépés szerint előállított termék 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, —65 C°-os oodatát egy részletben 108 mg 65 (15,6 mmól) lítium 12 ml metanollal és 20 ml tet-6
