169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására
7 169490 8 kiszűrjük, és a szűrlethez 2,5 g „Darco G^-60" derítőszenet adunk. A szuszpenziót fél órán át keverjük, majd a derítőszenet kiszűrjük, és 15 ml vízzel mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel, és a kapott elegyet erélyes keverés közben tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH = 2,5 — 3,0 értékig semlegesítjük. A kivált kristályokat tartalmazó szuszpenziót 25 percig keverjük, majd a kristályokat leszűrjük, 30 ml vízzel és 50 ml metanollal mossuk, és végül szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk, 4—7g, csaknem fehér, kristályos terméket kapunk. C) példa 2-(terc-Butoxikarbonilamino-metil)-l,4--ciklohexadienil-ecetsav előállítása 16,5 g (0,1 mól) o-aminometil-fenilecetsav 1,5 liter, a nedvességnyomok eltávolítása érdekében előzetesen 50 mg lítiummal kezelt, folyékony ammóniával készített oldatát lassú ütemben 500 ml vízmentes terc-butanollal hígítjuk. A kapott oldathoz lassú ütemben, 4 óra alatt 3,4 g (0,5g-atom) lítiumot adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben az ammóniát elpárologtatjuk. Végül az elegyet 40C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml vízben oldjuk, és az oldatot 700 ml, hidrogén-ciklusú IR-120 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át. A gyantaoszlopot 1%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátum pozitív ninhidrin-reakciót adó frakcióit egyesítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 4x50 ml forró acetonnal mossuk, és 500 ml 1 :1 arányú vizes etanolból átkristályosítjuk. 11,2 g (67%) színtelen, tűkristályos, 183C°-on olvadó o-(2-aminometil-l ,4-ciklohexadienil)-ecetsavat kapunk. Infravörös spektrum sávjai (nujol): 1630, 1520, 1380, 1356 cm-1 . NMR-spektrum sávjai (D2 0 + K 2 C0 3 ): 2,72 (4H, s, H2 C ), 3,01 (2H, s, CH 2 CO), 3,20 (2H, s, CH2 N) és 5,78 (2H, s, C=) ppm. Elemzés a C9 H 13 N0 2 képlet alapján: számított: C = 64,65%, H = 7,84%, N = 8,38%, talált: C = 64,77%, H = 8,06%, N = 8,44%. Az o-(2-aminometil-1,4-ciklohexadienil)-ecetsavat egy előnyösebb módszer szerint a (2) reakcióvázlaton feltüntetett eljárással is előállíthatjuk. Ezt az eljárást' az alábbiakban ismertetjük. Az eljárás lényegében azonos a 3 720 665 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 1. példájában ismertetett, D-2-amino-(l,4-ciklohexadienil)-ecetsav előállítására alkalmazott módszerrel. 830 ml desztillált, folyékony ammóniát argonatmoszférában 40 mg lítiummal szárítunk, majd, keverés közben 11,0 g (0,07 mól) 2-aminometil-fenilecetsavat és 340 ml terc-butanolt adun!, hozzá. Az oldathoz erélyes keverés közben, 2 óra alatt 1,6 g (0,255 mól) lítiumot adunk. Ezután a szürke 5 reakcióelegyhez 35 g (0,215 mól) trietilamin-hidrokloridot adunk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten (18C°-on) keverjük. A terc-butanolt 40C°-on, 15Hgmm nyomáson lepároljuk, és a kapott fehér maradékot éjszakán át vákuumban, 10 foszforpentoxid fölött szárítjuk. A szilárd anyagot 30 ml 1:1 arányú vizes metanolban oldjuk, és az oldatot keverés közben 3,5 liter 5 C°-os, 1 :1 arányú kloroform-aceton elegybe öntjük. Az elegyet 20 percig keverjük, majd a kivált a-(2-aminometil-15 -1,4-ciklohexadienil)-ecetsavat leszűrjük. A szilárd anyagot 16 órán át vákuumban, foszforpentoxid fölött szárítjuk. 6,3 g (58%) fehér, kristályos terméket kapunk, op.: 190 C° (bomlás). A termék infravörös és NMR-spektruma alátámasztja a várt 20 szerkezetet. 14,89 g (0,09 mól) a<2-aminometil-l ,4-ciklohexadienil)-ecetsav és 7,20 g (0,18 mól) nátriumhidroxid 281 ml vízzel készített oldatához keverés 25 közben 19,31 g (0,135 mól) terc-butoxikarbonilazid 152 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az oldatot 18 órán át 25 C°-on keverjük, majd diatómaföld szűrési segédanyagon szűrjük. A tetrahidrofuránt 40C°-on, 15Hgmm nyomáson lepárol-30 juk. A maradékként kapott oldatot 2x175 ml éterrel mossuk, és 6n sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyet jégfürdőn keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és 18 órán át vákuumban, 25C°-on, foszforpentoxid fölött szárítjuk. 17,3 g 35 (72,6%) 2-(terc-butoxikarbonilamino-metil)-l ,4-ciklohexadienil-ecetsavat kapunk. A fehér, porszerű termék infravörös és NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek. 40 D) példa D-(—)-p-Hidroxi-a-terc-butoxi-karboxamido-fenilecetsav 45 5,65 g (0,14 mól) magnéziumoxidot és 11,7 g (0,07 mól) D-(—)-p-hidroxi-fenil-glicint mozsárban eldörzsölünk, és a keveréket 177 ml 50%-os vizes dioxánhoz adjuk. Az elegyhez gyors keverés közben, lassú ütemben 20,0 g (0,14 mól) terc-butoxi-50 karbonil-ázidot adunk, és az elegyet 20 órán át 45-50 C°-on keverjük. Ezután az elegyet 710 ml jeges vízzel és 177 ml etilacetáttal íiígítjuk, szűrjük, és a szűrlet fázisait elválasztjuk egymástól. A szerves fázist 3 x 50 ml 3%-os vizes nátriumhidrogén-55 karbonát-oldattal és 3 x 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, lehűtjük, és tömény sósavoldattal pH = 5,0-ra savanyítjuk. A terméket 3 x 125 ml etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos oldatot 2 x 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát 60 fölött szárítjuk, majd 35C°-on, 15Hgmm nyomáson olajjá bepároljuk. Az olajos maradékot petroléterrel eldörzsöljük. A kapott fehér, szilárd anyagot leszűrjük, és 18 órán át vákuumban, 25 C -on, foszforpentoxid fölött szárítjuk. 13,5 g 65 (72,2%) törtfehér, porszerű D-(-)-p-hidroxi-flí-terc-4
