169474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3- karbonsav és cef-3-em -4-karbonsav-származékok előállítására
15 169474 16 -maleimidet) feloldunk 0-5 C -on 5,07 g (0,03 mól) N-karboxi-1-amino-ciklohexán-karbonsav-anhidridet tartalmazó 200 ml 60%-os viz-tetrahidrofurán elegyben, majd az oldat pH-ját jégecettel 5-re állítjuk be. Ezután az oldatot 3 órán keresztül 5 0-5 C hőmérsékleten kevertetjük, végül szűrjük. A szűrletből a tetrahidrofuránt 0 C -on vákuumban történő elpárologtatással eltávolítjuk, majd a vizes párlási maradék pH-ját 0 C -on kb. 7-re állítjuk be. Az elegyet szűrve világossárga szilárd anyag for- 10 májában 6-(l-amino-ciklohexil-karbonilamido)-penicillánsav-maleimidet kapunké 6. példa 15 1-amino-ciklohexil-penicillin-szacharimid 23,4 g (0,0685 mól) 3,3-dimetil-6-(a-amino-ciklohe x á n-karboxamido)-7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo-[ 3,2,0]- 20 -heptán-2-karbonsavat (más néven 1-amino-ciklohexü-penicillint) hozzáadunk egy liter metilénkloridhoz, majd a kapott elegyhez 6,93 g (0,0685 mól) trietilamint adva a penicillin-származékot oldatba visszük. A mágneses keverővel kevert 25 oldatot jeges vízzel 3 C -ra hűtjük, majd azonnal 13,8 g (0,0685 mól) 3-klór-l ,2-benzizotiazolt adunk hozzá, s a kapott elegyet az 1. példánál megadott módon reagáltatjuk és dolgozzuk fel. Ilyen módon 16,5 gt 1-amino-ciklohexil-penicillin-szacharimidet 30 kapunk. (Hozam: 48%). Az anyag olvadáspontja (korrekció nélkül): 174 C°, (bomlással). Elemi összetétele: C22H26N4O6S2 összegképletre vonatkoztatva. 35 Számított: Talált: C =52,16%, N =11,06%, C =51,12%, N ,= 10,82%, C =51,06%, H S H S H = 5,17%, = 12,66%, = 5,06%, = 11,28%, = 4,90%. 7. példa Dicloxacillin-szacharimid 40 45 50 47,03 g (0,1 mól) 3,3-dimetil-6-[3-(2,6-diklór-fenil)-5-metil-i zoxazol-4-karboxamido] -7-oxo-4-tia-1 -•azabiciklo-[3,2,0]-heptán-2-karbonsavat (más néven dicloxacillint) beadagolunk 1,5 liter metilénkloridba, majd a termék oldására 10,1 g (0,1 mól) trietilamint adunk az elegyhez. A mágneses keverővel kevert oldatot jeges vízzel 3 C -ra hűtjük le, majd azonnal 20,2 g (0,1 mól) 3-klór-l,2-benzizotia- 55 zolt adunk az elegyhez. A kapott oldatot az 1. példában megadott módon reagáltatva és feldolgozva vüágossárga hab-konzisztenciájú nyersterméket kapunk. A habot etilacetátból átkristályosítva fehér kristályok formájában 10 g dicloxacülin-szacharimidet kapunk. (Hozam 16%). A termék olvadáspontja 192 C° (korrekció nélkül, egyidejű bomlás mellett). Elemi összetétele: C26H20CI2N4O7S2 összegképletre vonatkoztatva: 60 65 Számított: Talált: C =49,14%, N = 8,81%, Cl = 11,16%, C =49,15%, N = 8,72%, Cl = 11,15%. H = 3,17%, S =10,09%, H = 3,30%, S = 9,83%, 8. példa Benzil-penicillin-szacharimid 105 g (0,22 mól) 3,3-dimetil-6-(2-fenil-acetamid o ) - 7 -oxo-4-tia-l -azabiciklo-[ 3,2,0]-heptán-2-karbonsav-trietilammónium-sót (más néven benzil-penicillint) feloldunk 2,5 liter metilénkloridban, majd az oldatot jeges vízzel 3C°-ra hűtjük, mágneses keverővel keverjük és egyszerre hozzáadunk 44,8 g (0,222 mól) 3-klór-l ,2-benzizotiazol-1,1-dioxidot. Az oldatot az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk és dolgozzuk fel. A reakcióban kapott oldatot 40 C -on vákuumban betöményítve fehér kristályok formájában 70 g benzil-penicillin-szacharimidet kapunk. (Hozam 63%). Az anyag olvadáspontja (korrekció nélkül) 198 C° (bomlással). A kristályos terméket metilénkloriddal és vízmentes éterrel mossuk. A kristályos anyag anyalúgjából további 19,5 g sárga, szilárd nyerstermék különíthető el. Elemi összetétele: létre vonatkoztatva: C23H21N3O6S2 összegkép-Számított: C =55,30%, H = 4,23%, N = 8,41%, S =12,84%, Talált: C =55,21%, H = 4,12%, N = 8,41%, S =12,65%, H2 0 = 0,16%. 9. példa Fenoxi-metü-peniciliin-szacharimid 2,21 g (0,004 mól) 2<3,3-dimetil-6-amino-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-2-karbonil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l ,1 iioxid-p-toluol-szulfonsav-sót (más néven 6-amino-penicillán-sav-szacharimid-p'toluol-szulfonsav-sót (15 ml etanol, 15 ml metilénklorid és 8 ml víz 1,01 g (0,012 mól) nttriumhidrogénkarbonátot tartalmazó elegyéhez adjuk keverés közben 0-3 C hőmérsékleten. A kapott elegyhez néhány perc leforgása alatt 1,36 g (0,012 mól) fenoxi-acetil-klorid 3 ml metilénkloridban készített elegyét, majd további 1,01 g (0,012 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adagolunk, s az elegyet az adagolás befejeztével 1 órán keresztül 0—3 C hőmérsékleten kevertetjük. A fepti idő elteltével az elegyhez 25 ml vizet adunk, majd metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot kétszer vízzel, majd egyszer telített sóoldattal mossuk, végül nátriumszulfáton megszárítjuk. A száraz oldatot 20 C alatt vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd kb. 25 ml vízmentes étert adunk hozzá. Ekkor fehér szilárd anyag formájában 0,75 g 8
