169474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3- karbonsav és cef-3-em -4-karbonsav-származékok előállítására
17 169474 18 fenoxi-metil-penicillin-szacharimidet kapunk. (Hozam 35%). A vegyület infravörös spektruma azonos az 1. példa szerint előállított autentikus mintával. 10. példa # Fenoxi-metil-penicillin 5,16 g (0,01 mól) 2-[3,3-dimetil-6-(2-fenoxi-acetamido)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-2-il-karbonil]-l,2-b enzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot (más néven fenoxi-metil-penicillin-szacharimidet) feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 1,68 g (0,02 mól) nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vízben levő oldatát adjuk. Az adagolás után az oldatot nitrogén atmoszférában mágneses keverővel 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 15 ml vizet adunk hozzá. Ezután 30 C alatti hőmérsékleten vákuumban annyi tetrahidrofuránt távolítunk el az elegyből, hogy végül zavaros oldatot kapjunk. Az oldatot további 1/2 órán keresztül* kevertetjük, majd 30 C° alatti hőmérsékleten, vákuumban ledesztilláljuk a még az elegyben levő tetrahidrofuránt. A párlási maradékként kapott elegyet kétszer metilénkloriddal mossuk, majd a metifénkloridot 30 C alatti hőmérsékleten vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékhoz 2,4 ml jégecetet adunk, majd a kapott elegyet 20 percen keresztül jégfürdőn keveftetjük. A keletkezett barna gumiszerű anyagot leszűrjük és 15 ml vízzel mossuk, majd az anyalúgot kb. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Állás közben fehér kristályok formájában 1,2 g fenoximetil-penicillint kapunk. A vegyület infravörös spektruma azonos az autentikus fenoxi-metil-penicillin-mintáéval. 11. példa 6-amino-penicillánsav-szacharimid-hidroklorid 10,3 g (0,02 mól) 2-[3,3-dimetil-6-(2-fenoxi-acetamido)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-2-il-karbonil]-l ,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot (más néven fenoxi-metil-penicillin-szacharimidet) feloldunk 75 ml vízmentes metilénkloridban, majd az elegyhez 8,7 g. (0,07 mól) N,N-dimetü-anilint adunk. Az oldatot aceton-szárazjég-fürdővel -40 C -ra hűtjük be, majd nitrogénatmoszférában néhány perc leforgása alatt 4,54 g (0,218 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá. Az oldatot az adagolás után 3 órán keresztül mechanikus keverés közben -35 és —40 C közötti hőmérsékleten tartjuk. Kb. 0,5-1 óra alatt fehér kristályok formájában 6-klór-imido-fenoxi-metil-penicillin válik ki az oldatból. Ezután kb. 5 perc alatt 75 ml 1-butanolt adunk az oldathoz, miközben az oldat hőmérsékletét -35 és -40 C° között tartjuk, majd ezt a hőmérsékletet biztosítjuk további 3 órán keresztül. Ilyen módon 6-butoxi-imido-fenoxi-metil-penicillin-szacharimid-hidrokloridot kapunk. Ezután a gyorsan kevert elegyhez 40 ml vizet adunk, majd az elegy hőmérsékletét 0-5 C -ig engedjük emelkedni. Ezen a hőfokon keverjük 1 órán keresztül, majd keverés nélkül egy éjszakán át 0C°-on állni hagyjuk. Végül az elegyet szűrjük, és a kivált szilárd 5 anyagot vízmentes éterrel mossuk. Ekkor fehér, szilárd anyag formájában 2,5 g 6-amino-penicillánsav-szacharimidet kapunk. Olvadáspontja: (korrekció nélkül) 172 C° (bomlással). Hozam: 29%. Elemi összetétele: C1S H, 5 N 3 05S 2 • HCl • 10 • 1/2H2 0 összegképletre vonatkoztatva: Számított: C =42,20%, H = 4,01%, N = 9,84%, S =15,05%, H2 0 = 2,10%, 15 Talált: C =42,57%, H = 3,99%, N =9,14%, S =13,40%, H2 0 = 1,99%. 20 12. példa 6-amino-penicillánsav 7,64 g (0,02 mól) 2-(3,3-dimetil-6-amino-7-oxo-25 -4-tia-1 -azabiciklo-[3,2,0]-heptán-2-karbonil)-l,2--benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot (más néven 6-amino-penicillánsav-szacharimidet) 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd egyszerre hozzáadjuk 3,36 g (0,04 mól) nátriumhidrogénkarbonát 40 ml 30 vízben készült oldatát. Az elegyet 3 1/2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverve homogén oldatot kapunk. A fenti idő elteltével a tetrahidrofuránt 30 C alatt vákuumban történő elpárologtatással eltávolítjuk, és a kapott elegyet metilén-35 kloriddal mossuk. Az extrakció után a vizes fázist filmbepárlóba helyezzük, és a vizes fázisban feloldott metilénkloridot 30 C -on eltávolítjuk. A kapott oldatot szűrjük, majd a szűrlet pH-ját jégecettel 3,8-ra alítjuk be. Az elegyet 20 percen 40 keresztül jeges vízben keverve és ismét szűrve fehér kristályok formájában 6-amino-penicillán-savat különíthetünk el. 45 13. példa 2,02 g (5,08 mmól) cefalotinsavat feloldunk 50 ml hideg diklórmetánban, és az oldathoz 0,514 g (5,08 mmól) trietilamint adunk. Ezt az 50 oldatot szobahőmérsékleten fél óra alatt hozzáadjuk 1,07 g (5,34 mmól) pszeudoszacharin-klorid 50 ml diklórmetánnal készített oldatához. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyből ezután 0,93 g ce-55 falotinanhidridet szűrünk ki, majd a kiszűrt terméket 40 nü forró acetonitrilből kristályosítjuk. 0,35 g fehér kristályos szilárd terméket kapunk, amely 179C°on olvad bomlás közben. Elemi összetétele: C32 H 30 N 4 0.1S4 összegkép-60 létre vonatkoztatva: Számított: C =49,60%, H =3,90%, N = 7,23%, Talált: C = 49,50%, H = 4,02%, 65 N = 7,18%. 9
