169468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-pirido (3,2-e)- 1,4-diazepinek előállítására

13 169468 14 val megsavanyítjuk, ekkor kb. 120-140 g 2-benzoil-3-nitro-6-hidroxipiridin válik ki. Op.: 211 C . Ezt a hidroxivegyületet klórozással ugyancsak a kívánt 2-benzoil-3-nitro-6-klórpiridinné alakítjuk át. A klórozást úgy végezzük, hogy 190g 2-benzoil-3- 5 -nitro-6-hJdroxipiridint 200 ml foszfortriklorid, 500 ml foszforoxiklorid és 190 g foszforpentaklorid keverékében 4 órán át 72 C hőmérsékleten keverünk. Ezután a foszforhalogenideket rotációs vákuumbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot 1 liter 10 kloroformban feloldjuk és jegesvízzel, kétszer 5%-a nátriumhidroxiddal és kétszer vízzel mossuk. A kloroformos oldatot szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A hozam 145 g. Op.: 106 C°. 15 110 g tiszta 2-benzoil-3-nitro-6-klórpiridint 500 ml dioxánban 60att nyomáson és 20 C hőmérsékleten 30 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében katalitikusan hidrogénezünk. A szűrt oldatot 20 vákuumban kb. egyharmadára betöményítjük, 5 C°-ra lehűtjük, a kikristályosodott 2-benzoil-3--amino-6-klórpiridint 1 óra múlva leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. A hozam 78 g. Op.: 159 C°. 2S 2. példa 5-fenil-7-klór-l ,2-dihidro-3H- 30 -pirido[3,2-e]-l,4-diazepinon-(2) (XI képlet) 15 ml brómacetilkloridot 33 g 2-benzoil-3-amino-6-klórpiridinnel 200 ml dioxánban, 11,5 g piridin 35 hozzáadása mellett 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezt a követően az elegyet leszívatjuk, éterrel mossuk és a köztitermék (2-benzoil-3-brómacetilamino-6-klórpiridin, op.: 130 C , hozam: 38 g) 25 g mennyiségét 900 ml 12%-os metanolos am- 40 móniaoldatban feloldjuk és éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a marr.dekot 200 ml kloroformban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. A száraz oldatot 6n izopropanolos sósavval megsavanyítjuk és zavaró- 45 sodásig benzint adunk hozzá. A kikristályosodott hidrokloridot 2 óra múlva leszívatjuk, metanolban oldjuk és ammóniával felszabadítjuk, a bázist képezzük, amely \u hozzáadására kikristályosodik. A hozam 10 g. Op.: ^8-200 C°. 50 3. példa 5-fenu-7-klór-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepiron-(2)-4-oxid (XII képlet) 46 g 2-benzoil-3-amino-6-klórpiridinből és 70 g hidroxilamínhidrokloridból előállított 2-oximinobenzoíi-3-amino-6-klórpiridint (nyerstermék) 400 ml ecetsavban feloldunk és az oldathoz 32 mi klóracetilkloridot advnk. A reakciókeveréket 2 napon át állni hagyjuk, majd telítésig sósavgázt vezetünk bele és további 3 napig állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban feloldjuk és az oldatot vízzel, majd jéghideg, kb. 5%-os nátriumkarbonát-oldattal alaposan mossuk. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, 150 ml-re betöményítjük és zavarosodásig petrolétert (40-70 C ) adunk hozzá. 2 óra múlva az 5-aza-6-klór-2-klórmetil-4-fenil-kinazolrn-3-oxid kivált kristályait szívatással elkülönítjük (hozam: 23 g, op.: 146 C), ennek 6,5 g mennyiségét 8g nátriumhidroxid, 20 ml víz és 100 ml etanol szobahőmérsékletű keverékéhez adjuk. 1 órán keverés után az oldatot vízzel hígítjuk és sósavval gyengén megsavanyítjuk. A kikristályosodott vegyületet szívatással elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. A hozam 4,5 g. Op.: 215C°. A kiindulási anyag előállítása: 46 g 2-benzoil-3-amino-6-klórpiridin, 100 ml piridin és 400 ml etanol keverékét 6 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a keverékből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor a reakciótermék szirupként válik ki, s ezt közvetlenül továbbdolgozzuk. 4. példa 3-metil-5-fenü-7-klór-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2) (XIII képlet) 26 g 2-benzoil-3-amino-6-klórpiridin, 28 g N-benziloxikarbonil-DL-alanin, 28 g foszforpentaklorid és 500 ml éter elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket szárazra pároljuk és a szirupszerű maradékot (50 g) 200 ml 35% hidrogénbromid-tartalmú jégecettel az 1. példa szerint kezeljük. Az ammóniás oldatból kivált termék részben ciklizálva van és a ciklizálást vízlehasítás mellett teljessé tesszük úgy, hogy a terméket három órán át 200 ml forrásban levő toluolban, 3 ml piridin hozzáadása mellett keverjük. A kívánt vegyület toluolos oldatból kikristályosodik, a kristályokat benzol-benzin keverékéből átkristályosítjuk. A hozam 26 g. Op.: 182 C°. 5. példa 3-izopropil-5-feníl-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido-[3,2-e]-l,4-diazepinon-(2) (XIV képlet) 26 g 2-benzoil-3-amino-6-klórpiridin, 30 g N-benziloxikarbonil-DL-valih, 25 g foszforpentaklorid és 400 ml éter elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket szárazrapároljuk és a szirupszerű maradékot (40 g) 160 ml 31-32%-os hidrogénbromid-tartalmú jégecettel az 1. példa szerint kezeljük. Az ammóniás oldatból szirupszerűen válik ki a bázis, amely a vékonyrétegkromatogram szerint részben a még ciklizálatlan köztitermékből áll. A bázist 3 órán át 200 ml forrásban levő toluolban 7