169468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-pirido (3,2-e)- 1,4-diazepinek előállítására
11 •169468 12 mennyiségét olyan sebességgel csepegtetjük hozzá, hogy színátcsapás még ne következzék be. Az utóbbi munkamódszer esetén egyidejűleg a 6-helyzetű klóratom nagyrészt hidrolitikusan lehasad. így a célvegyület mellett olyan (IX) általános képletű vegyületet is izolálunk, amely a 6-helyzetben hidroxilcsoportot hordoz. Ez utóbbit azután ismert módon foszfortriklorid és foszforpentaklorid keverékével klórozzuk, ekkor a foszfortriklorid a melléktermékekként képződő N-oxidokat egyidejűleg ismét dezoxigénezi. Ezután a (IX) általános képletű vegyületekben a nitrocsoportot katalitikus úton, (palládium, platina, Raney-nikkel alkalmazásával alkoholokban, dioxánban, tetrahidrofuránban, 0-60 C hőmérsékleten és l-50att nyomáson) vagy kémiai úton (LiAlH4 vagy Al(Hg)H 2 0 alkalmazásával éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, 0-60 C hőmérsékleten) aminocsoporttá redukáljuk. Ez az aminocsoport a leírásban ismertetett eljárásokkal valamely R5 csoporttal szubsztituálható. Az olyan (X) általános képletű vegyületek - ahol R, jelentése fluor- vagy brómatom, R2 és R3 jelentése a fenti- előállítása céljából például valamely (IX) képletű vegyületet telített, vizes-alkoholos ammóniaoldattal autoklávban 100—120 C -on néhány (2—4) órán át melegítjük és az e közben képződött 6-aminopiridin-származékot ezután ismert módon diazotáljuk és a Sandmeyer-reakciónak, illetve a módosított Sandmeyer-reakciónak megfelelő körülmények között fluorid- vagy bromidionok és/vagy a megfelelő réz(I)-sók (CuBr, CuCl) vagy fluoroborátionok jelenlétében melegítve reagáltatjuk. A reakció kivitelezéséhez oldószerként megfelelnek a víz-alkohol-keverékek, vagy víz, dimetilformamid és dimetilszulfoxid keverékei. A fluor-származék előállítása céljából a száraz diazóniumfluoroborátot termikusan megbonthatjuk. Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rt brómatomot jelent, olyan (X) általános képletű vegyületekből, ahol R( jelentése hidroxilcsoport, R2 és R 3 jelentése a fenti, brómozószerek, így POBr3 , PBr 5 vagy SOBr 2 alkalmazásával, adott esetben iners szerben, 20-200 C hőmérsékleten végzett brómozással állíthatjuk elő. Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, ahol R, jelentése fluoratom, R2 és R3 jelentése a fenti, más módon úgy is előállíthatjuk, hogy olyan (X) általános képletű vegyület oldatához, ahol Rí aminocsoportot jelent, R2 és R 3 jelentése a fentig koncentrált, vizes fluorhidrogénsavban, 0-50 C hőmérsékleten lassan nátriumnitiitet adagolunk, vagy az oldatba lassú áramban nitrozus gázokat vezetünk. A nitrocsoport redukálását, valamint az Rs szubsztituens ezt követő bevitelét a már leírt módon végezzük. Azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol W jelentése =NH vagy =NOH csoport, például olyan (II) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, ahol W oxigénatomot jelent és az Rí, R2, R 3 és R s szubsztituensek jelentése a már megadott, oly módon, hogy a fenti vegyületet ammóniával, illetve hidroxilaminnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen poláros oldószerekben (alifás alkoholok, dioxán, tetrahidrofurán, piridin, folyékony ammónia), előnyösen 0-150 C° hőmérsékleten és adott esetben 1-100 att nyomáson hajtjuk 5 végre. 1. példa 10 5-fenil-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2) (XI képlet) 21 g N-benziloxikarbonil-glicint 400 ml száraz 15 éterben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben 21 g foszforpentakloridot adunk. Teljes oldódás után, keverés közben 90 ml kloroformban oldott 23 g 2-benzoil-3-amino-6-klórpiridint adunk az oldathoz és 2 órán át szobahőmérsékleten kever-20 jük, akkor 2-benzoil-3-[N-(benziloxikarbonilamino-acetil)-amino]-6-klór-piridin válik ki. A terméket leszívatjuk és éterrel mossuk. A hozam 30 g, op.: 130 C°. Ennek a köztiterméknek 105 g mennyiségét részletekben 360 ml jégecetban oldott 100 g 25 brómhidrogénhez adjuk. Habzás közben azonnal széndioxid fejlődés lép fel. A reakciókeveréket még 1 órán át keverjük és a csapadék tökéletes leválasztása céljából étert adunk hozzá. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, metanolban szuszpendáljuk, 30 tömény, vizes ammóniaoldatot adunk hozzá, ekkor az anyag feloldódik. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kezdetben képződött nyílt glicilszármazék a bázis felszabadításánál ciklizál. Rövid ideig tartó állás után az oldathoz vizet 35 adunk, amíg az zavaros nem lesz, ekkor a termék kikristályosodik. Izopropanolból átkristályosítva a hozam 60 g, op.: 198 C . A kiindulási anyagok előállítása: 40 I90g 2,6-diklór-3-nitropiridin es 117 g benzilcianid 2 liter dioxánnal készített, lehűtött oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában lassan, fokozatosan 64 g nátriumhidridet (80%-os. fehérolajban) adunk. A reakciókeveré). azonnal mély 45 sötétkékre színeződik, majd lassan finomszemcsés csapadék kezd leválni, s a hőnérséklet 30 C -ra emelkedik (jeges vízzel hűtve). 3 óra múlva kb. 20 ml alkoholt adunk a reakciókeverékhez, még 20 percen át keverjük, majd leszívatjuk. A mélykék 50 nátriumsót 1 üter vízben oldjuk és színátcsapásig hígított ecetsavat adunk hozzá. Az így kapott 2-(a-cianoben2.il)-3-nitro 6-klói piridin tisztán kikristályosodik. Op.: 165 C , a hozam 146 g. 200 g 2-(a-ciano-benzil)-3-nitro-6-k-npiridin, 55 500 ml aceton és 160 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldat keverékéhez 35-40 C -on keverés közben tömény káliumhidroxid-oldatot (75 g káliumhidroxid és 50 ml víz) csepegtetünk olyan sebességgel, hogy színátcsapás még ne következzék be. A reak-60 ció végét jelző maradandó színátcsapás után a reakciókeveréket azonnal lehűtjük és a kivált kristályos anyagot kiszűrjük. Ez íz anyag, amelynek mennyisége 30-40 g között van, a 2-benzoil-3-nitro-6-klórpiridin, amit metanolból átkristályosítva 65 tisztítunk. Op.: 106 C°. V szűrle*et hígított sósav-6
