169468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-pirido (3,2-e)- 1,4-diazepinek előállítására
9 169468 10 A vegyületek sóiból a szabad bázisok a szokásos módon ismét előállíthatók, például valamely oldatnak szerves közegben, így alkoholokban (metanolban) nátriumkarbonáttal vagy nátriumhidroxiddal végzett kezelésével. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és általában racém alakúkban képződnek, önmagában ismert módon, például optikailag aktív savakkal optikailag aktív izomerjeikre bonthatók. De úgy is eljárhatunk, hogy már eleve optikailag aktív, illetve diasztereomer alakot tartalmazza. A találmány szerint előállított új vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására használhatók. A gyógyszerkészítmények, illetve gyógyszerek egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy ezeknek más gyógyhatású anyagokkal készített keverékeit tartalmazhatják. A készítmények előállításához a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozók és segédanyagok használhatók. A gyógyszerek enterálisan, parenterálisan, orálisan vagy perlinguálisan alkalmazhatók. A készítmények tabletta, kapszula, pirula, drazsé, csapocska, kenőcs, zselé, krém, púder, folyadék, hintőpor vagy aerosol alakjában alkalmazhatók. Folyadékok lehetnek például: olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes és olajos oldatok vagy szuszpenziók. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek például azok, amelyekben Rí — R5, valamint A és Z szubsztituensek jelentése a következő: Rj klóratom, R2 fluoratom, klóratom, vagy trifluormetilcsoport, R3 hidrogénatom, ezenkívül fluor- vagy klóratom, előnyösen o-helyzetben, R» hidrogénatom, 1-4, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxilcsoport, kiváltképpen hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, illetve 2-6 szénatomos telített alifás mono- vagy dikarbonsawal acilezett hidroxilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport, kiváltképpen metil-, izopropil-, allil- vagy butenil-(2)-csoport vagy a nitrogénatomon 1—4 szénatomos alkilcsoportokkal szubsztituált aminoetil-, vagy aminopropil- vagy aminoizopropilcsoport, vagy morfolinoalkil-, illetve piperidinoalkilcsoport, ahol az alkilcsoport 2—4 szénatomos (például dietilaminoetilcsoport, morfolinoetil- vagy piperidinoetilcsoport), vagy ciklopropilmetil-, ciklobutilmetil-, ciklopentilmetil- vagy ciklohexilmetilcsoport, főképpen azonban hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metilcsoport. A elsősorban oxigénatom, továbbá kénatom, egy 1-4 szénatomos alkiliminocsoport, ahol az alkilcsoport főképpen metil- vagy etilcsoport, emellett az -N(R5 )-C(=A)-csoport az -N=C(AR5 ) tautomer alakban is előfordulhat, Z nitrogénatom vagy sNO csoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös hatást fejtenek ki azok, ahol Rj klóratom, R2 és R 3 azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogén-, illetve fluor- vagy klóratom, előnyösen o-helyzetben. Az oxigénatom, Z nitrogénatom, R4 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Rs hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó 5 alkilcsoport, főképpen metilcsoport. Az eljárásváltozatoknál használt kiindulási vegyületek - amennyiben nem ismertek - például a következő módon állíthatók elő: 10 A (II) általános képletű vegyület előállítása: Valamely (VI) vagy (VII) általános képletnek megfelelő vegyületet - ahol R2, R 3 jelentése a fenti és a (VII) képletben Ra jelentése hidrogén-15 atom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - először iners oldószerben, így dioxánban, dimetilformamidban, benzolban, valamely aktív alkálivegyülettel, így nátriumamiddal, káliumamiddal, nátriumhidriddel, vagy finom eloszlású nátriummal reagáltatunk, 20 majd azonos oldószerben oldott, számított mennyiségű 2,6-diklór-3-nitropiridint csepegtetünk a reakciókeverékhez nitrogénatmoszférában, keverés közben. Némely esetben célszerű a reagensek hozzáadá-25 sának sorrendjét felcserélni, ilyenkor például fenilecetsav-, illetve benzilcianid-származék és 2,6-diklór-3-nitropiridin oldatához adjuk az alkálivegyületet. Az általában exoterm jellegű reakció a (VIII) általános képletű vegyület alkálisóját eredményezi 30 -ahol Cy jelentése ciano-, vagy -C02 Ra általános képletű csoport, (ahol Ra jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport), R2 és R 3 jelentése pedig a fenti -, amely sötétkék és lila színű. A reakció lezajlása után a terméket leszívatjuk, 35 mossuk, vízben oldjuk és hígított ecetsavat adunk hozzá, míg a saját szín eltűnik. A (VIII) általános képletű vegyületek általában kellő tisztaságban kristályosodnak ki. A 2-[(a-ciano)-o-klórbenzil]-3-nitro-6-klórpiridint 40 például a következőképpen állítjuk elő: 120g o-klórbenzilcianidot 1,5 liter dioxánban oldunk és ehhez az oldathoz 45 C -on, keverés közben és nitrogénatmoszférában 42 g nátriumhidridet 45 (80%-os, fehérolajban) adunk, majd a reakciókeveréket fenti hőmérsékleten még 45 percig keverjük. Ezt követően az oldatot lehűtjük, 500 ml dioxánban oldott 140g 2,6-diklór-3-nitrorjiridint csepegtetünk hozzá 30 perc alatt 20-22 C -on és a keve-50 réket 3 órán át ezen a hőmérsékleten utánreagáltatjuk. A sötétszínű nátriumsót szívatással elkülönítjük, dioxánnal mossuk, víz-metanol 1 :1 keverékében oldjuk és színátcsapásig hígított ecetsavat adunk hozzá. A célvegyület kikristályosodik, ezt 55 szívatással elkülönítjük és metanollal alaposan mossuk. Op.: 174-175 C°. A hozam 91 g. A (VIII) általános képletű vegyületekből a megfelelő (IX) általános képletű 2-benzoil-3-nitro-6--klórpiridin-származékok oxidációval állíthatók elő. 60 Az oxidációt például szelén dioxiddal végezhetjük dioxánban vagy tetrahidrofuránban 50-150 C -on, vagy 30%-os hidrogénperoxid-oldattál 100C alatti hőmérsékleten, előnyösen 20-50 C -on, aceton-víz keverékében végzett kezeléssel, miközben vizes, tö-65 meny káliumhidroxid-oldat sztöchiometrikus 5
