169468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-pirido (3,2-e)- 1,4-diazepinek előállítására
7 169468 8 általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben X valamely megfelelő savmaradékkal védett aminocsoport. A ciklizálást azután a védőcsoport lehasítása után vagy azzal egyidejűleg hajtjuk végre. A védőcsoport savas lehasííásánál az olyan (V) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése aminocsoport, általában só vagy bázis alakjában izolálhatjuk. Előfordulhat, hogy az a) változat szerint ciklizálásnál nem a 7-tagú gyűrű, hanem részben vagy teljesen az (V) általános képletben megfelelő 6-tagú gyűrű képződik. Ebben az esetben ezt követően lúgos közegben végbemenő további kezelésre is szükség van. Ezt a kezelést általában poláros oldószerekben, így alkoholokban (metanol, etanol, terc-butanol), kloroformban, dioxánban stb. 0-150 C hőmérsékleten végezzük. Lúgos közegként alkalmazható a kezeléshez például: vizes vagy alkoholos, főképpen metanolos vagy etanolos nátrium-, káliumhidroxid, adott esetben a fenti oldószerekkel keverve, továbbá ugyanezek a reagensek szilárd, porított alakban, valamint káliumkarbonát, valamint tercier aminők, elsősorban a nem kvaternerizáló aminők, így a diizopropil-metilamin vizes oldatai. Számításba jönnek továbbá a lúgos ioncserélők oszlop vagy szuszpenzió alakjában. A gyűrű növelésénél képződnek olyan vegyületek, amelyeknél az -N(R5 )C(=A)- csoport az (I) általános képletben a következő szerkezetű lesz: -N=(OH)-, -N=C(NHRS )-, -N=C(ORs )-, -N=C(NHR5 -NHR 5 )- vagy -N=C(NRS R S )-Az (V) általános képletű vegyületek gyűrűinek növelésénél a kívánt diazepinek mellett olyan vegyületek is létrejönnek, amelyek az (V) általános képletű vegyületből a gyűrű növekedése nélkül, a halogénatomnak a mindenkori reakciópartnerrel történő szubsztitúciója útján képződnek. Az elő-, állítani kívánt vegyületet ezután ezektől a vegyületektől és adott esetben más melléktermékektől frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával, önmagában ismert módon elkülöníthetjük. A b) eljárásváltozat szerinti alkilezésnél alkilezőszerekként például a következők alkalmazhatók: az RsHal, ArS02 OR 5 és S0 2 (OR 5 ) 2 általános képletű észterek, mimellett a Hal halogénatomot (főképpen klór-, bróm- vagy jódatomot) és Ar egy aromás csoportot, így például adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot jelent és R5 jelentése hidrogénatom kivételével a fenti. Az észterek például: p-toluolszulfonsav-alkilészter, rövidszénláncú dialkilszulfátok és hasonlók. Az alkilezési reakciót adott esetben a szokásos savmegkötőszerek, így alkálikarbortátok, piridin vagy más szokásos tercier aminők hozzáadásával, 0—150C hőmérsékleten, iners oldószerekben, így alkoholokban, dioxánban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidbari, aromás szénhidrogénekben, így benzolban, tokióiban, vagy acetonban hajtjuk végre. A felsorolt alkilező- és acilezőszerek helyett más, a kémiában használatos, kémiailag egyenértékű szerek is használhatók (például L. F. and Mary Fieser: „Reagents for Organic Synthesis", 5 John Wiley and Sons, inc., New York, 1967., Vol. 1. paige 1303-4 and Vol. 2, paige 471). Az (I) általános képletű vegyületekben levő acilcsoportok természetesen ismert módon újra lehasíthatok. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, 10 ahol R4 jelentése hidroxilcsoport, Z jelentése nitrogénatom, a c) eljárásváltozat szerint oly módon 'állíthatjuk elő. hogy az (I) általános képletű vegyületeket - ahol R4 jelentése hidrogénatom és Z jelentése N-oxid — poláros oldószerekben, így 15 metanolban, metanol-víz elegyben, dioxán-metanol-elegyében, etanolban stb. alkáliákkal (például nátriumhidroxid, káliumhidroxid) vagy rövidszénláncú alifás savanhidridekben (például ecetsavanhidridben ' - adott esetben más iners oldószerekkel keverve -20 kezeljük. Ekkor átrendeződés megy végbe oly módon, hogy a 4-es helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódó oxigénatom a szomszédos 3-as helyzetű szénatomon hidroxilcsoportot képez. Ez az átrendeződés 0-150 C°, főképpen 0-100 C° hőmérsék-25 léten megy végbe. A d) eljárásváltozatban alkalmazott katalizátorok a szokásos hidrogénező fémkatalizátorok, főképpen a nemesfém-katalizátorok (palládium/szén, platina) 30 vagy Raney-nikkel, az oldószerek elsősorban a rövidszénláncú alkoholok, a hőmérséklet 0—200 C , előnyösen 0-100 C . Adott esetben a hidrogénezést legfeljebb 50 att nyomáson végezhetjük. A kémiai dezoxidációhoz előnyösen foszfortrikloridot 35 vagy dimetilszulfoxidot használunk iners oldószerben, így dioxánban, benzolban vagy toluolban, 0-150 C°, előnyösen 0-100 C° hőmérsékleten. Az e) eljárásváltozatot iners oldószerben, így hígított ecetsavban, etilacetátban vagy acetonban 40 végezzük hidrogénperoxiddal, perecetsawal vagy más szokásos szerves persawal reagáltatva a kiindulóanyagot. A reakcióhőmérséklet előnyösen -10-+70C°. Az f) változat szerinti reakciót iners oldó-45 szerben, így benzolban, toluolban, dioxánban, piridinben vagy klórozott szénhidrogénekben 0-150 C° hőmérsékleten hajtjuk végre. A g) eljárásváltozatot poláros oldószerekben, így metanolban, etanolban vagy az alkalmazott amin 50 feleslegében 0-150 C hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletű bázisos vegyületek ismert módszerekkel sókká alakíthatók. A sók anionjai az ismert és terápiásán használatos savmara-55 dékok. Ha az (I) általános képletű vegyületek savas csoportokat tartalmaznak, úgy ezek a szokásos módon alkáli-, ammónium- vagy szubsztituált ammóniumsóikká alakíthatók. Szubsztituált ammó-60 niumsókként főképpen a következők vehetők számításba: a tercier alkilaminok, rövidszénláncú aminoalkoholok, valamint a bisz- és trisz-(hidroxialkil)-aminok (az alkilcsoportok mindegyikénél 1—6 szénatomosak), így a trietilamin, aminoetanol és 65 di-(hidroxietil)-amin sói. 4
