169468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-pirido (3,2-e)- 1,4-diazepinek előállítására
5 169468 6 valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2, R 3 , R 4 , R s és Z jelentése a fenti és A oxigénatomot jelent - iners oldószerben foszforpentaszulfiddal reagáltatunk, vagy g) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A valamely 1—4 szénatomos alkiliminocsoportot vagy =N—NHCO— -alkil általános képletű csoportot jelent, ahol egy alkilrész 1 —4 szénatomos, Rj, R2, R 3 , R 4 , R 5 és Z jelentése a fenti, valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol Rt, R2, R3, R4, Rs és Z jelentése a fenti és A oxigénatomot vagy kénatomot jelent- egy 1-4 szénatomos alkilaminnal vagy H2 N—NHCO—alkil általános képletű hidrazinnal, ahol az alkilrész 1-4 szénatomos, poláros szerben reagáltatunk és kívánt esetben az a)-g) eljárásváltozattal kapott terméket sóvá alakítjuk át. Az a) változat szerinti eljárást a szokásos oldó-, illetve szuszpendáló-szerekben 0-200 C , előnyösen 20—150 C hőmérsékleten végezzük. Az eljáráshoz főképpen poláros oldószerek, így alkoholok, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilszulfoxid, dimetilformamid és hasonlók felelnek meg. Ha W jelentése oxigénatom, akkor például piridin és kinolin is alkalmazható. Adott esetben célszerű savas vagy bázisos anyagok, így például piperidin vagy alifás karbonsavak használata. Ha X halogénatomot jelent, akkor célszerű savlehasadást előidéző bázisos anyagokat a reakciókeverékhez adni. Ha R7 hidroxilcsoport (ebben az esetben a —C(=A)R7 szerkezeti elem például karboxilcsoportot jelenthet), akkor célszerű, illetve szükséges speciális, szokásos vízlehasító-szerek, így diciklohexilkarbodiimid bevitele a reakcióba. Az a) változat szerinti eljárást gyakran úgy is végrehajthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű vegyület 3-helyzetű aminocsoportján és/vagy valamely (III) általános képletű vegyület aminőcsoportján (X jelentése NH2) önmagában ismert védőcsoport van. Ezek a védőcsoportok gyakran már a kiindulási vegyületek előállításához is szük. ségesek. E védőcsoportok lehasítását sok esetben már a ciklizálással egyidejűleg elvégezzük. A védőcsoportok könnyen lehasíthatok, mivel ezek szolvolízissel könnyen lehasítható acilcsoportok, vagy hidrogénezéssel lehasítható csoportok, mint például a benzilcsoport. A szolvolízissel lehasítható védőcsoportokat például hígított savakkal, vagy bázisos anyagokkal (hamuzsír, nátriumkarbonát, vizes lúgoldatok, alkoholos lúgoldatok, ammónia) szobahőmérsékleten vagy rövid ideig tartó forralással végzett elszappanosítással hasítjuk le. A hidrogénezéssel lehasítható csoportokat, így a benzilcsoportot vagy benziloxikarbonilcsoportot célszerűen katalitikus hidrogénezéssel, a szokásos hidrogénező katalizátorok, főképpen palládium-katalizátorok jelenlétében, oldó- vagy szuszpendálószerben, adott esetben megnövelt nyomáson hasítjuk le. Oldó-, illetve szuszpendálószerekként például a víz, rövidszénláncú alifás alkoholok, ciklusos éterek, így dioxán vagy tetrahidrofurán, alifás éterek, dimetilformamid stb., valamint ezek elegyei használhatók. Az aminocsoportokhoz védőcsoportokként számításba vehetők például a benzilcsoport, a-feniletilcsoport, a benzolmagban szubsztituált benzilcsoportok, így például a p-bróm- vagy p-nitrobenzilcso-5 port, a benziloxikarbonilcsoport, benziltiokarbonilcsoport, trifluoracetilcsoport, ftalilgyök, tritilgyök, p-toluolszulfonilgyök és hasonlók, valamint az egyszerű acilcsoportok, így az acetilcsoport, formilcsoport, terc-butilkarboxicsoport stb. Az eljáráshoz 10 főképpen a peptidszintéziseknél szokásos védőcsoportok és az ott szokásos lehasítási eljárások jönnek szóba. Utalunk itt többek között Jesse P. Greenstein—Milton Winitz: „Chemistry of Amino Acids", N. Y. 1961., John Wiley u. Sons, Inc. 15 Volume 2. szakkönyvnek például a 883. oldalára. Használhatók még a (rövidszénláncú) karbalkoxicsoportok is. Az a) változat szerinti eljárást bizonyos körülmények között úgy is végrehajthatjuk, hogy a 20 tulajdonképpeni ciklizálás előtt a (IV) általános képletnek megfelelő köztiterméket izoláljuk. Ezt a terméket azután tisztíthatjuk, vagy úgy, ahogy képződik, ciklizálhatjuk. Ezt -70 +150C , előnyösen 0-150 C hőmérsékleten végezzük. Oldó- vagy 25 szuszpendálószerekként a fentieken kívül még például a következők használhatók: jégecet, rövidszénláncú alkoholok, így metanol, etanol, ecetsavanhidrid, polifoszforsavak, alifás éterek, kloroform stb. A cikiizálást adott esetben savas konden-30 zálószerek, így kénsav, sósav, brómhidrogénsav, toluolszulfonsavak, így polifoszforsavak, vagy bázisos kondenzálószerek, így piridin vagy tercier aminők jelenlétében végezzük. Ha X halogénatomot jelent, akkor a cikiizálást 35 ammónia jelenlétében (lehet például folyékony ammónia is) végezzük, mimellett tercier, nem kvaternizáló aminokat, például sztérikusan gátolt aminokat, így diizopropiletilamint, vagy l,8-bisz-(dimetilamino)-naftalint is adhatunk a reakciókeverékhez. 40 Az itt számításba jövő halogénatomok a klór-, bróm- vagy jódatom. Ammónia helyett, illetve ammónia mellett például még más ammóniaszármazékokat is használhatunk, ahol a halogénatomot az aminocsoport helyettesíti, pl. urotro'pint, alkáli-45 amidokat, vagy savamidokat, ahol a savmaradék valamely, már említett, szokásos, könnyen lehasítható védőcsoportot jelenti. Ha urotropint használunk, akkor az eljárást például a következőképpen hajthatjuk végre: az ele-50 gyet kloroformban (1/2 - 8 órán át) forraljuk és a levált urotropinvegyületet vizes vagy vizes-alkoholos szervetlen savval (sósav, kénsav) például 20-150 C hőmérsékleten megbontjuk. Ha savamidokat használunk, akkor ajánlatos 55 kondenzálószerek, így fémnátrium, alkálihidridek, alkáliamidok (főképpen nátriumamid), Grignard-vegyületek, lítiumalkil-(-butil) vegyületek vagy különleges esetekben, így a tozilamidoknál erősebben bázisos anyagok, így káliumkarbonát, porított nát-60 riumhidroxid, vagy káliumhidroxid használata. Oldószerekként ilyenkor elsősorban a dimetilszulfoxid és dimetilformamid felelnek meg, de használható dioxán, tetrahidrofurán, alkoholok és éterek is. Savamidok használata esetén a (IV) általános kép-65 létű köztitermékekből először általában olyan (IV) 3
