169468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-pirido (3,2-e)- 1,4-diazepinek előállítására

27 169468 28 45. példa l-allil-3-acetoxi-5-(o-klórfenil)-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2) 24g l-allü-5-(o-klórfenü)-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2)-4-oxidot 29 ml jégecet és 33 ml ecetsavanhidrid keverékében 15 percen keresztül keverés közben forrásig melegítünk. Lehűlés és beoltás után kikristályosodik a végtermék, amit jégecettel, majd vízzel mosunk. Hozam: 20 g. Op.: 176-177 C°. 46. példa 5-fenil-7-bróm-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4--diazepinon-(2) Brómhidrogén jégecetes (40%-os) oldatának 200 ml-es mennyiségébe 43 g 2-benzoil-3-[N-(benziloxikarbonilamino-acetil)-amino]-6-brómpiridint adagolunk, szobahőmérsékleten és keverés mellett, eközben erőteljes széndioxid-fejlődés mutatkozik. Egy óra múlva a terméket sok éter hozzáadásával kicsapjuk és a csapadékot leszívatjuk, amit 200 ml metanollal elkeverünk és vízfürdőn forrásig melegítünk. Ezután lúgos kémhatásig vizes ammónia-oldatot adunk hozzá. Tiszta oldat keletkezik és rövid idő múlva a termék kezd kikristályosodni. Ekkor még 1 liter vizet adunk hozzá, 1 óra múlva leszívatjuk, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 11 g. Op.: 202-204 C°. A 2-benzoil-3-[N-(benziloxikarbonilamino-acetil)-amino]-6-brómpiridin helyett a megfelelő 6-fluor-származékot alkalmazva az 5-fenil-7-fluor-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepinon-[2)-t kapjuk, melynek olvadáspontja 218-220 C (etanolból átkristályosítva). A kiindulóanyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: ' . 180g 2-benzoil-3-nitro-6-klórpiridint 80 g ammóniának 1 liter etanollal készített oldatában autpklávban Során keresztül 100—120C-ra melegítünk. A reakcióoldatot szárazra pároljuk, a maradékot acetonnal kiforraljuk és a terméket az acetonos kivonatból vízzel kicsapjuk. Hozam: 161 g. Az ily módon előállított 2-benzoil-3-nitro-6-aminopiridin 50 g-ját 300 ml dimetilformamidban oldjuk, 0C -on keverés közben 125 ml 47%-os vizes hidrogénbromid-oldatot adunk hozzá, majd 0 C -on keverés közben 20 g nátriumnitrit 50 ml vízzel készített elegyét csepegtetjük hozzá.'Egy órán keresztül szobahőmérsékleten, 1 órán keresztül pedig 60-70 C -on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 2,5 liter vízre öntjük, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot kb. 5%-os nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alkohol-benzin elegyéből átkristályosítjuk. (Op.: 98-100 C°.) Az így kapott 2-benzoil-3-nitro-6-brómpiridin 45 g-ját 450 ml dioxánban oldjuk és 10 g Raney-nikkellel 50 atü nyomáson és 60-70 C hőmérsékleten hidrogénezzük. Az oldatot szűrjük, 150 ml-re bepároljuk és vízzel kicsapjuk. Hozam: 35 g. Op.: 146-148 C°. 5 300 ml kloroform és 400 ml éter keverékében 30 g N-(benziloxikarbonil)-glicint oldunk, majd keverés közben 30 g foszforpentakloridot adunk hozzá. 30 perces keverés után 35 g — az előbbiek 10 szerint előállított — 2-benzoil-3-amino-6-brómpiridint adunk hozzá. 1 óra múlva leszűrjük a pelyhes csapadékot, a szűrletet 1 liter benzinnel elegyítjük, ekkor kikristályosodik a 2-henzoil-3-[N-(benziloxikarbonilamino-acetil)-amino]-6-brómpiridin. Hozam: 15 43 g. Op.: 124-126 C°. Analóg módon állíthatjuk elő a fluor-származék kiindul óanyagát is. 47. példa í -3-metil-5-fenil-7-klór-l ,2-dihidro-3H-25 -pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2) 11,6 g 2-benzoil-3-amino-6-klórpiridin, 11,15 g N-benziloxikarbonil-£-alanin, 12 g foszforpentaklorid és 500 ml éter keverékét egy órán keresztül 30 szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra párol. juk. A szirupszerű maradékot (50 g) 200 ml 35% hidrogénbromid tartalmú jégecettel kezeljük az 1. példában megadottak szerint. Az ammóniás oldatból keletkező termék részben ciklizált és 3 ml 35 piridint tartalmazó 200 ml forró toluolban végzett háromórás keveréssel víz leadása mellett teljesen ciklizálható. A végtermék kikristályosodik a toluolos. oldatból. Benzol-benzin elegyéből átkristályosítva a hozam 4,5 g. Op.: 113-116 C . 48. példa 125 mg laktózt, 122,5 ng mikrokristályos cellulózt (Avicell) és 2,5 mg magnéziumsztearátot összekeverünk, majd a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és 30 percig keverőben keverjük. Az 1. példa szerint előállított vegyület lOmg-ját mikronos méretűre őröljük és az előbbi keverékbe adagoljuk, majd keverőben keverjük. A massza relatív nedvességtartalma 30%. A kapott masszát 2-es méretű (0,37 ml-es) keményzselatin kapszulákba töltjük. A kapszulák hatóanyagtartalma 10 mg. 49. példa Az 1. példa szerint előállított vegyületet 15-szö-60 ros mennyiségű acetonban oldva és 6 n izopropanolos sósavval erősen savas kémhatásig megsavanyítva (a sztöchiometrikus mennyiség 1,2-szerese) a sósavas sót kapjuk, amely tiszta alakban azonnal kikristályosodik. A sósavas só olvadáspontja 300 C 65 feletti. 14