169465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-fenoxipropanolamin-vegyületek előállítására
5 169465 6 elő. Az új vegyületek savaddíciós sói ismert módszerekkel a szabad vegyületté alakíthatók át, például bázisok vagy ioncserélők Segítségével. Másrészt az előállított szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat képeznek. Savaddíciós sók előállításához különösen olyan savakat használunk, melyek gyógyászatilag elfogadható sókat alkotnak. Ilyen savak például: hidrogén-halogenidek, kénsavak, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonvagy szulfonsavak, mint hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, bor-, citrom-, aszkorbin-, maiéin-, hidroxi-malein- vagy piroszőlősav, fumár-, benzöe-, antranil-, p-hidroxi-benzoevagy szalicilsav, embonsav (4,4'-metilén-bisz-[3-hidroxi-2-naftoesavj), metánszulfon-, etánszulfon-, ciklohexánszulfonsav, hidroxi-etánszulfon-, etilén-szulfonsav, halogén-bénzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalin-szulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek gyógyszerekként például gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók, melyek e vegyületeket vagy ezek sóját például enterális vagy parenterális adagolás céljára alkalmas gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal elkeverve tartalmazzák. Ebből a szempontból olyan anyagok jönnek tekintetbe, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak, mint például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, zsírkő, növényi olajok, benzil-alkoholok, mézga, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógyszerészeti hordozók. A gyógyszerkészítmények például mint tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok vagy folyékony formában mint oldatok (például mint elixírek vagy szirupok), szuszpenziók vagy emulziók használhatók. Adott esetben sterilek és/vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat vagy puffert tartalmaznak. Még egyéb gyógyászatilag értékes anyagot is tartalmazhatnak. A készítmények, melyek az állatgyógyászatban is alkalmazhatók, szokásos módszerekkel állíthatók elő. A következő példák megvilágítják a találmányt, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák. A hőmérsékleteket C -ban adjuk meg. 1. példa 10 g (0,047 M) l-[4-pirrolil-(l)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt 100 ml izopropanolban oldunk, hozzáadunk 4,25 ml (0,05 M) izopropil-amint, majd 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk és a kapott nyers bázist jégecetből átkristályosítjuk. li [4-Pirrolil-(l)-fenoxi]-2--hidroxi-3-izopropil-amino-propánt kapunk, kitermelés 9,9 g (az elméleti 78%-a). Hidrokloridja — melyet a bázis metanolos oldatából éteres sósavoldattal állítunk elő - 208-210°-on olvad meg. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5,0 g (31,4 mM) 4-pirrolü<l)-fenolt ll,6g (9,9 ml) epiklórhidrinnel és 0,1 ml plperidinnel együtt 6 óráig visszafolyatás közben forralunk. Piperidin helyett kismennyiségű kálium-karbonátot és acetonitrilt is használhatunk. Ezután a felesleges epiklórhidrint ledesztilláljuk .és a maradékot 160°-on és 0,05 Hgmm-en desztilláljuk. A kapott l-[4-pirrolil-(l)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán a továbbiakban közvetlenül felhasználható. A 4-pirrolil-(l)-fenolt magát p-amino-fenolból és 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránból jégecetes közegben állíthatjuk elő. 2. példa 26,9 g l-[o-(pirrol-l-il-fenoxi]-2,3-epoxi-propán 250 ml izopropanollal készült oldatához 52 ml terc-butii-amint adunk és 1 1/2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony rész vákuumban való ledesztillálása után a visszamaradó olajat golyóscsőben, nagyvákuumban desztilláljuk. 130-140°/0,04 torr forráspontú színtelen olaj alakjában 1 -terc-butil-amino-3-[o-(pirrol-1 -il)-fenoxi]-2--propanolt kapunk, kitermelés 3.4,2 g (az elméleti 95%-a). Félekvivalens mennyiségű fumársawal semleges fumarátot képez, olvadáspont 203—204 (metanolból). A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: a) 109 g o-amino-fenolt és 132 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 700 ml jégecetben 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a reakciőelegyet szűrjük és ezáltal a polimer anyagot eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, körülbelül 1 liter etil-acetátban oldjuk és 200 ml vízzel mossuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után visszamaradó sötét olajat tokos csőben, nagyvákuumban desztilláljuk. Olaj alakjában 115-125°/0,05 torr forráspontú o-(pirrol-l-il)-fenolt kapunk, amely lassan kikristályosodik és 46—49 -on olvad meg. b) 95,7 g o-(pirrol-l-il)-fenolt, 245 g kálium-karbonátot és 167 g epiklórhidrint nitrogén-atmoszférában, keverés közben fonásig melegítünk. 6 óra múlva a reakciőelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban, majd 120 -os vízfürdőn bepároljuk. A visszamaradó olajat 300 ml éterben oldjuk, 300 ml 2 N nátronlúggal extraháljuk és 100 ml vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradó olajat nagyvákuumban desztillálva 103-105°/0,001 torr fonáspontú l-[o-(pirrolil-l-il)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt kapunk. 3. példa 250 ml izopropanolban oldott 26,9 g l-[o-(pirrol-l-il)-fenoxij-2,3-epoxi-propánhoz 50 ml izopropil-amint adunk és 1 1/2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony rész vákuumban való lepárlása után visszamaradó olajat golyóscsőben, nagyvákuumbano desztilláljuk és ilyen módon 125-135 /0,04torr forráspontú 1-izopropil-amino-3-[o-pirrol-l-il)-fenoxi]-2-propanolt kapunk színte-3
