169465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-fenoxipropanolamin-vegyületek előállítására
169465 Szív ß-receptorainak blokádja (Izoproterenol-antag.) Erek ß-receptorainak blokádja (Izoproterenol-antagon.) izolált tengerimalac-szív érzéstelenített macska érzéstelenített macska , izolált tengerimalac-szív érzéstelenített macska vérnyomás artéria femoralis Vegyület száma 7/ml 1. mg/kg i.v. 2. mg/kg i.v. 3. mg/kg i.v. 4. I. 0,3 3 03 (LD= 10-30) 03 (LD = 10) II. 0,03 0,04 0,03 (LD=10) 0,04 III. 0,006 IV. ~4 0,9 0,3 (LD = 30) 0,8 V. 0,2 1.0,005 7/ml DL-izoproterenol-szulfáttal előidézett tachycardia 50%-os gátlásához szükséges koncentráció. 2. 0,5 7/kg i.v. DL-izoproterenol-szulfáttal előidézett tachycardia 50%-os gátlásához szükséges dózis. 3.0,5 7/kg i.v. előidézett artériás vérnyomáscsökkenés 50%-os gátlásához szükséges dózis. 4. Az autoperfundált artéria femoralis 0,5 7/kg i.v. előidézett perfúziós nyomáscsökkenésének (értágulás) 50%-os gátlásához szükséges dózis. LD = halálos dózis Kiemelendők azok az I általános képletű vegyületek, ahol a pirrolilcsoport a fenilcsoport 2- vagy 4-helyzetét foglalja el, R^ hidrogénatomot és R2 izopropil- vagy terc-butilcsoportot jelent. Az I általános képletű új vegyületek önmagában 'ismert módon állíthatók elő úgy, hogy II általános képletű vegyületet - ahol R3 és R 4 jelentése a fenti - III általános képletű vegyülettel - ahol Rj és R2 a megadott jelentésű — reagáltatunk és a kapott vegyületet gyógyászatilag használható sóvá alakítjuk át. Az új vegyületek a kiindulási anyagok és munkamódszerek kiválasztásától függően mint optikai antipódok vagy racemátok, vagy - ha legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak — racemátkeverékek és/vagy tiszta geometriai izomerek vagy ezek keverékei (izomerkeverékek) formájában lehetnek jelen. A kapott izomerkeverékek az alkotórészek fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon a két tiszta geometriai izomerre választhatók szét, például kromatográfiával megfelelő álló fázison, mint komplexképző nehézfémvegyülettel, például ezüstvegyülettel előkezelt szilikagélen vagy alumínium-oxidon, vagy pedig nehézfém addíciós vegyület, például ezüst-nitrát-komplex képzésével, majd az utóbbinak a tiszta izomerek addíciós vegyületeire való szétválasztásával például frakcionált kristályosítás útján, végül a tiszta izomerek felszabadításával. Racemátkeverékek a komponensek fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon a két sztereóizomer (diasztereomer) tiszta racemátra bonthatók 35 40 45 50 55 60 65 szét, például kromatográfía és/vagy frakcionált kristályosítás útján. A kapott racemátok ismert módszerekkel, például optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy a racém vegyülettel sót képező optikailag aktív savval reagáltatva és az így kapott sók elválasztásával, például különböző oldhatóságuk alapján diasztereomerekre bonthatók szét, melyekből az antipódok alkalmas reagens segítségével felszabadíthatók. Különösen alkalmas optikailag aktív sav például a D-és L-formájú borkősav, di-o-toluol-borkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kinasav. Előnyösen a hatásosabb L-antipódot izoláljuk, A II általános képletű kiindulóanyagok önmagában ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy 2- vagy 4-pirrolil-(l)-fenolt epiklórhidrinnel reagáltatunk bázikus katalizátor, mint például piperidin vagy kálium-karbonát és egy további oldószer, például acetonitril jelenlétében, forráspont hőmérsékletén, célszerűen védőgáz-, például nitrogéngáz-atmoszférában és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Az ilyen reakció alapját képező további pirrolil-(l)-fenol-kiindulóanyag ismert módon megfelelő amino-fenolból, például o- vagy p-amino-fenolból állítható elő például 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal vagy 2,5-hexándionnal jégecet-oldószerben. Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően a végterméket szabad formában vagy ugyancsak a találmány körébe tartozó savaddíciós só formájában állítjuk elő. így például bázisos, semleges vagy vegyes sók, adott esetben azok hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátjai állíthatók 2
