169464. lajstromszámú szabadalom • Eljárés új ariloxi-amino- butanolok, és nem toxikus savaddíciós sóik előállítására
5 169464 6 natos hörgőgörcs előidézése szempontjából az alábbi kísérlet alapján lényegesen gyengébb hatásúnak mutatkozik. Tengerimalacokkal 0,3%-os hisztamin spray-t lélegeztettünk be, ami a kontroli-állatcsoportnál 112 mp alatt hörgőgörcsöt váltott ki. Propranolol-lal Oxprenolol-lal és Practolol-lal előkezelt állatoknál a histamin spray belélegeztetése után már 20-25 mp-cel fellépett a hörgőgörcs, míg az „A vegyülettel" előkezelt állatoknál a hörgőgörcs csak 75-80 mp múlva jelentkezett. Hasonló eredményeket kaptunk a histamin okozta hörgőgörcs befolyásolása tekintetében tengerimalacokon önkontroUos kísérletekben is. Míg az Inderal, Trasicor és Dalzic 25-45%-kal lerövidíti a hörgőgörcs bekövetkezéséhez szükséges időt, az „A vegyület" gyakorlatilag nem befolyásolja azt. A találmány tárgyát képező eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználásra alkalmas, iners, nem toxikus, szilárd vagy folyékony, hígító- vagy hordozóanyagokkal összekeverve alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd, például tabletta, filmbevonatú tabletta, enteroszolvens drazsé, pirula, kapszula, vagy folyékony, például szuszpenzió, oldat vagy emulzió alakban, készíthetjük ki. A készítmények adott esetben más, gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított vegyületek újak. Különösen előnyös képviselőik a következők: 1 -(1 -naftiloxi)-2-hidroxi-4-ciklohexil-amino-bután-maleát l-(l-naftiloxi)-2-hidroxi-4-izopropil-amino-bután-maleát 1 -(1 -naftiloxi)-2-hidroxi-4-(fenil-propil-2)-amino-bután-maleát 1 -(2,3-diklórfenoxi)-2-hidroxi-4-izopropil-amino-bután-maleát l-fenoxi-2-hidroxi-4-(l-fenil-propil-2)-amino-bután-maleát l-fenoxi-2-hidroxi-4-ciklohexil-amino-bután-maleát. Eljárásunk részleteit példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. példa 34,6 g (0,15 mól) 3-hidroxi-4-(l-naftiloxi)-butilamint 14,7 g (0,15 mól) ciklohexanont és 400 ml vízmentes benzolt forralunk 80 percen át, a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék Schiff-bázist feloldjuk 400 ml metanolban, 5,8g,nátriumbórhidriddel rázogatás és vizes hűtés közben (max. 40 C ) egy óra alatt reagáltatjuk. 3 órai állás után 200 ml vizet adunk a metanolos oldathoz, kloroformmal (4 x 50 ml) extrahálunk, szárítás, majd bepárlás után a maradék bázist 100 ml etanolban feloldva 16 g maleinsavval reagáltatjuk gyenge melegítés közben, így 52,4 g 1 -(l-naftiloxi)-2-hidroxi-4-ciklohexilamino-bután-maleátot kapunk, op.: 163-165 C° (etanolból). (LD50 = 50 mg/kg.) 2. példa 3,46 g (0,015 mól) l-(l-naftiloxi)-2-hidroxi-4-a-10 mino-bután, 1,47 g (0,015 mól) ciklohexanon, 2g 8%-os csontszenes palládium és 20 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük rázogatás közben. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, i5 a szüredékhez 1,6 g maleinsavat adunk gyenge melegítés közben. Lehűlés után 163-165 C -on olvadó 1 -(1 -naftiloxi)-2-hidroxi-4-ciklohexilamino-bután-maleát kristályosodik ki. 3. példa 5,78 g (0,025 mól) l-(l-naftiloxi)-2-hidroxi-4--amino-butánt és 4 g száraz acetont 60 ml benzolban 1 órán át forralunk. Bepárlás után a maradékot (elm. súly) 60 ml metanolban feloldva 1 g nátriumbórhidriddel részletekben redukáljuk rázogatás közben 1 óra alatt. Néhány órai állás után vízzel a kétszeres térfogatra hígítunk, kloroformmal (4 x 25 ml) extrahálunk, szárítunk, majd a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk és 2,27 g maleinsavval sót képzünk, így 7,2 g 1 -(1 -naftiloxi)-2-hidroxi-4-izopropil-amino-bután-maleátot kapunk. Op.: 147—149.C (izopropilalkoholból). 4. példa 40 9,2 g (0,04 mól) l-(l-naftiloxi)-2-hidroxi-4-amino-bután és 5,36 g (0,04 mól) fenilaceton 100 ml benzollal készült oldatát 1 órán át forraljuk. Bepárlás után a maradékot 100 ml metanolban oldva, az előzőek szerint, 2 g nátriumbórhidriddel redukálva. 45 a kapott bázisból 4,3 g maleinsavval sót képezve 152-155 C°-on olvadó (etanolból) l-(l-naftiloxi)-2--hidroxi-4-(l-fenil-propil-2)-amino-bután-rnaleátot kapunk. 50 5. példa 1,56 g (0,0068 mól) l-(]-naftiloxi)-2-hidroxi-4--amino-butánt, 3,7 g (0,03 mól) izopropilbromidot, 55 0,7 g (0,007 mól) nátriumkarbonátot, 200 ml káliumjodidot 15 ml etanollal 30 órán keresztül keverünk forralás közben visszafolyató hűtéssel. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot híg sósavval felvesszük és egyszer éterrel extraliáljuk. A 60 savas fázist 20%-os nátriumhidroxiddal meglúgositjuk, éterrel kirázzuk. Mosás, szárítás (magnéziumszulfáton) és az éter ledesztillálása után a maradék olajból 0,0067 mól maleinsavval sót képzünk. Az így kapott l-(l-naftiloxi)-2-hidroxi-4-izoDropilami-65 no-bután-maleát olvadáspontja 147-149 C (izopropilalkoholból).
