169464. lajstromszámú szabadalom • Eljárés új ariloxi-amino- butanolok, és nem toxikus savaddíciós sóik előállítására
3 169464 4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-csoport) lehet, vagy 5—9 szénatomos cikloalkil-csoport) (pl. ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-csoport), vagy fenil-csoport. R3 jelentése alkil-csoport, előnyösen 1—4 szénatomos alkil-csoport (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-csoport) lehet, vagy fenil-alkil-csoport, benzil-, fenetil-, fenil-propil-csoport lehet, vagy fenil-csoport lehet. R2 és R 3 egymáshoz kapcsolódó, kívánt esetben szubsztituált 4-8 szénatomos alkilénláncot jelenthet. X jelentése valamilyen alkilezésre alkalmas csoport, halogénatom (pl. klór, bróm, jód) vagy szulfát, foszfát vagy alkil-aril-szulfonát-csoport (pl. tozilát, mezilát). A találmány szerinti eljárás a) változatának kivitelezésekor a (II) általános képletű vegyületek redukcióját nascens hidrogénnel, vagy fémbórhidriddel, pl. kálium- vagy kalcium-, előnyösen nátriumbórhidriddel, vagy katalitikus hidrogénezéssel végezzük el, katalizátorként előnyösen palládium, vagy nikkel katalizátort alkalmazunk. A redukciót végezhetjük vizes, vagy szerves oldószeres közegben. Szerves oldószerként előnyösen 1-3 szénatomos alkanolokat alkalmazunk. A felhasznált (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületeknek (V) általános képletű vegyületekkel történő kondenzációjával állítjuk elő. A kondenzációt oldószer nélkül melegítéssel, vagy szerves oldószerben, előnyösen benzolban vagy toluolban történő forralással végezzük el, valamely vízelvonószer jelenlétében, vagy anélkül. Vízelvonószerként káliumkarbonátot alkalmazhatunk. A Schiff-bázis-képzést gyorsíthatjuk amin-sók (pl. hidrokloridok) katalitikus mennyiségével. A találmány szerinti eljárás b) változatának kivitelezésekor (III) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű vegyületekkel történő kondenzációját szerves oldószerben, előnyösen alkanolban, vagy dimetilformamidban történő forralással végezzük el, előnyösen a kilépő molekulát megkötő segédanyag jelenlétében, mely hidrogénhalogenid esetben valamely bázikus anyag, előnyösen alkálikarbonát (káliumkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát) lehet. A találmány szerinti eljárás c) változatának kivitelezésekor (III) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatását egyidejű, vagy utólagos redukció mellett szerves oldószeres közegben, előnyösen alkanolos közegben végezzük el. A redukciót katalizátor és hidrogén jelenlétében történő rázatással, szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezzük el. Katalizátorként csontszenes palládiumot, vagy platinát, vagy nikkelt használunk. A találmány b) és c) változata szerint felhasznált (III) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű vegyületek redukciójával állítjuk elő. A redukciót kataPtikusan, vagy fémhidridekkel, szerves oldószeres közegben, katalitikus redukció esetén előnyösen alkanolos közegben, 5-8 atmoszféra nyomáson végezzük el. Katalizátorként platinát, előnyösen Raney-nikkelt alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületek nem toxikus, szerves vagy szervetlen savaddíciós sóit a szokásos módon képezzük. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az (I) általános Képletű vegyületek maleátjai. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen jó szív specifikus beta-szimpatolitikumok. Farmakológiai vizsgálatukat három, gyógyászatilag jól ismert és általánosan alkalmazott beta-receptor blokkolóval összehasonlítva végeztük el. E három anyag az l-izopropilamino-3-(l-naftiloxi)-propán-2--ol-hidroklorid (Propranololhydrochlorid, Inderal®), az 1 -izopropilamino-3-(2-alliloxi-fenoxi)-propán-2-ol-hidroklorid (Oxprenololhydrochlorid, Trasicor®) és a 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-acetanilid (Practolol, Dalzic®) volt. Vegyületeink közül többnek igen jó hatása van, ezek közül is kitűnik az l-(l-naftiloxi)-4-ciklohexilamino-bután-2-ol-maleát, — a továbbiakban ,,A-vegyület" - melynek akut toxicitása egéren i.v. LD50 = 50 mg/kg, a Propranolol LD50 értéke 37,5 mg/kg, az Oxprenolol LD5 0 értéke 45,5 mg/kg, a Practolol LDS0 értéke 132,5 mg/kg. Straub szerint izolált békaszíven a három referens anyaghoz hasonlóan az „A vegyület" negatív chronotrop és negatív inotrop hatású. Az izoproterenol pozitív chronotrop és inotrop hatását az Oxprenolol és Propranolol nem védi ki, ezzel szemben az „A vegyület" és a Practolol ezt a káros hatást kivédi. Trendellenburg szerint preparált békán az „A vegyület" tágítja az ereket (20-28%-os cseppszámnövekedés), a referens anyagok nem befolyásolják a cseppszámot. Langendorff szerint preparált patkány-szív készítményen az ,,A vegyület" a referens anyagokhoz hasonlóan csökkenti a pulzusszámot. Az izoproterenol okozta pulzusszaporulat csökkentésében legjobb hatású az „A vegyület" és a Propranolol volt. Nyulak légzésszámát és légzéstérfogatát az „A vegyület" a referens anyagokhoz hasonlóan nem befolyásolja. Nyitott meilkasú, mesterségesen lélegeztetett kutyák koronariáinak keringésére gyakorolt hatás tekintetében az „A vegyület" körülbelül megegyezik az Inderal-lal, Trasicor-ral és a Dalzickal, amennyiben kis adagok nem befolyásolják, nagy adagok pedis kis mértékben csökkentik a koronáriákban átáramló vér mennyiségét. Macskák Starling szerinti szív-tüdő készítményén az ,,A vegyületnek" nincs szívgyengítő hatása. Macskákon a Strophantinnal kiváltott arrythmiát kivédi és a Strophantin toxicitást lecsökkenti. Ebből a szempontból az Oxprenolol-nál ésa Practolol-nál erősebb, a Propranolol-lal pedig egyező hatást mutat. Igen jelentős, hogy patkányokon az akonitin arrythmia kivédése szempontjából az „A vegyület" mind a három ismert beta-receptor blokkoló védőhatását felülmúlja. Az általunk előállított új típusú vegyületek előnye a korábbi készítményekkel szemben, hogy szívspecifikusak, így alkalmazásuk általánosabb lehet a nem-kívánatos mellékhatások jelentős csökkenése miatt. E specifikusságot jellemzően mutatja például, hogy míg a különböző arrythmia védő teszteken a referens anyagokkal lényegében azonos — bizonyos esetekben azokat felülmúló — hatása van az „A vegyüksfcnek", addig a nem-kívá-2
