169463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogén-tartalmú heterociklusos spirovegyületek előállítására
13 169463 14 vegyületnél az alap a (IX) képlet „bal" oldali csoportja, vagyis, amelynek gyűrűrendszere egy metiléncsoporttal nagyobb. A vegyület természetesen elnevezhető úgyis, hogy bázisként a „jobb" oldali csoportot választjuk. Ehhez hasonlóan a kiindulóanyagok is különbözőképpen nevezhetők el, a 11. kiviteli példa (X) képlet szerinti kiindulóanyagának „bal" vagy „jobb" oldala választható alapvegyületként és a R2 jobb vagy bal oldal tekinthető az -N általános R3 képletű csoportnak megfelelő részként. A 11. példában a kiindulóanyagot a „bal" gyűrűrendszerből kiindulva neveztük el. (A képletekben a „bal", illetve „jobb" oldali csoport szaggatott vonallal van elválasztva.) 1. példa 50 g (0,24 mól) spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-píperidin]-2',6'-diont összekötő tömlő segítségével, keverés közben, részletekben, 15-20 perc alatt 14 g (0,37 mól) lítiumalumíniumhidrid és 3 liter abszolút éter keverékéhez adunk. A hőmérséklet ez alatt a 25 C°-ot ne haladja meg. A keveréket 32 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és egymás után cseppenként 14 ml vizet, 28 ml 2 n nátronlúgot és ismét 28 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően az elegyet 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szűrjük és a maradékot éterrel alaposan átmossuk. A szűrletet nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban frakcionálva kapjuk a spiro[biciklo[2.2.2]-oktán-2,3'-piperidin]-t, amelynek forráspontja 95-130 C°/0,2 torr. Kitermelés: 27,8 g 65%. Ebből a bázisból feleslegben vett éteres sósavoldattal kapjuk a spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidinj-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 207-208,5 C° (aceton-éter keverékéből). Kihozatal: 62,5%, a bázis végtermékre vonatkoztatva. A kiindulási anyagként használt spiro[biciklo[2.2.2]-oktán-2,3'-piperidin]-2',6'-diont a következőképpen állítjuk elő: a) 150 g (1,88 mól) 1,3-ciklohexadién, 203 g (1,88 mól) 2-metilénglutaronitril (vö. 1 366 081 sz. francia szabadalmi leírás) és 1,9 g (0,02 mól) hidrokinon keverékét keverés közben és legfeljebb 3850 torr (5 bar) nyomáson autoklávban 20 órán át 150C-on melegítünk. Lehűtés után sötétbarna gyantát kapunk, amelyet metilénkloriddal desztillációs lombikba viszünk át, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot nagyvákuumban frakcionáljuk s ekkor a 2-ciano-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2--propionitril sztereoizomer keverékét kapjuk. Fp.: 124-127,e°/0,5 torr. Kitermelés: 210,2 g, 63%. b) 128,7 g (0,69,mól) 2-ciano-biciklo[2.2.2]okt-én-2-propionitrilt 1,3 liter nagytisztaságú metanolban oldunk, 3g palládium/szén (5%Pd) katalizátort adunk hozzá és 15—25 C -on normál nyomáson az elméleti hidrogén 90%-ának felvételéig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot frakcionáljuk. Ekkor kapjuk a 2-ciano-biciklo[2.2.2]oktán-2-pro-5 pionitrilt, amelynek forráspontja 114-116 C / /0,01 torr. Kitermelés: 105,2 g, 32%. c) 105,2 g (0,56 mól) 2-ciano-biciklo[2.2.2]oktán-2-propionitrilt 1600 ml koncentrált sósavval ke-10 zelünk és a keveréket előremelegített olajfürdőben keverés közben 10 percig visszafolyatással forraljuk. A fehér csapadékot, amely már ez idő eltelte előtt kiválik, leszűrjük, miután a keveréket lehűtöttük, és a szűrőlepényt vízzel semlegesre mossuk. A 15 terméket exszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk, majd a fehér kristályokat 170 C/0,1 torr nyomáson szublimáljuk, s ekkor kapjuk a spiro[biciklo[2.2.2]-oktán-2,3'-piperidin]-2',6 -diont, amelynek olvadáspontja 183-184 C . Kitermelés: 20 111,1 g, 96%. 2. példa 25 63,6 g (0,32 mól) (1 RS, 2 RS, 4SR)spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-2',6'-diont az 1. példához hasonlóan lítiumalumíniumhidriddel éterben redukálunk, s így kapjuk az (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-t, amelynek forráspontja 50-54 30 C°/0,01 torr. Kitermelés: 32,8 g, 60,4%. Ezt a bázist éteres sósav-oldattal (1 RS, 2 RS, 4SR)-spiro[norbornán-2,3'-rnperidin]-hidrokloriddá alakítjuk. Op.: 157-160 C (metanol-éter keverékéből). Kitermelés: 87,5%, a bázis végtermékre vonatkoztatva. 35 A szükséges (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-2',6'-diónt a következőképpen állítjuk elő: 40 426 g (4 mól) 2-metilénglutaronitrilt, (vö. 1 366 081 sz. francia szabadalmi leírás) 264 g (4 mól) ciklopentadiént, 4 g hidrokinont és 500 ml benzolt autoklávban keverés közben 160 C -on és legfeljebb 2310 torr (3 bar) nyomáson 10 órán át 45 melegítünk. A lehűtés után kapott keveréket vákuumban (kb. 12 torr) bepároljuk, a maradékot kétszer 1,5 liter petroléterrel extraháljuk, majd nagyvákuumban desztilláljuk. A nyersterméket színtelen olaj alakjában kapjuk, fp. = 115-128 50 C°/0,03 torr. Kitermelés: 658,8 g. A nyersterméket 300 ml etanolban oldjuk, ezt az oldatot hűtőszekrényben tartva egy éjszakán át a 2-exo-ciano-5-norbornén-2-endo-propionitril kikristályosodik. Op.: 40-42 C°. Kitermelés: 392 g, 57%. 55 b) 200 g (1,16 mól) 2-exociano-5-norbornán-2--endo-propionitrilt az 1. példa b) bekezdése szerint hidrogénezünk. Az így kapott 2-exc-ciano-norbornán-2-endo-propionitril forráspontja 120-128 C°/0,1 torr. Kitermelés: 194,2 g, 95,8%. 60 c) 52,2 g (0,30 mól) 2-exo-ciano-norbornán-2--endo-propionitrilt az l.c) példához hasonlóan koncentrált sósavval visszafolyatással forralunk, így kapjuk az (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]2',6'-diont, amelynek olvadáspontja 65 154-156 C°. Kitermelés: 49,6 g, 85,6%. 7
