169463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogén-tartalmú heterociklusos spirovegyületek előállítására

15 169463 16 3. példa 14,3 g (0,08 mól) (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'pirrolidin-2',5'-dion]-t 4,56 g (0,12 mól) lítiumálumíniumhidriddel 400 ml tetrahidrofuránban az 1. példához hasonlóan redukálunk, így kapjuk az (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-pirrolidin]-t, amelynek forráspontja 100-102 C /Í2 torr. Kitermelés: 8,3 g, 69%. A bázist éteres sósavoldattal (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'pirrolidinj-hidrokloriddá alakítjuk. Op.: 200-202 C . Kihozätal: 71%, a kiindulóanyagra vonatkoztatva. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 650 g (5 mól) metüénborostyánkősavat, itakonsav [vö. R. Fittig, Liebig's Annalen der Chemie, 188, 72 (1877)] és 1 g (0,0091 mól) hidrokinont 100 ml izopropanol és 1000 ml víz keverékében oldunk és az oldathoz erélyes keverés közben 1 óra alatt 395 g ciklopentadiént adunk. Eközben a reakciókeverék felmelegszik, és ezért a ciklopentadién hozzáadását lassítani kell, ha a reakció túl hevesen zajlik le. Ezután a reakciókeveréket 7 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk, majd teljesen bepároljuk. A víz eltávolítása céljából a maradékot háromszor etanollal és kétszer benzollal bepároljuk, s így kapjuk a nyers 2-karboxi-5-norbornén-2-ecetsavat mint epimerke véreket. Kitermelés: 890 g, 91%. b) 257 g (1,31 mól) nyers 2-karboxi-5-norbornén-2-ecetsav-keveréket 1500 ml benzolban oldunk és az oldatot vízleválasztón forraljuk, amíg (kb. 20,mi-nél) több víz már nem válik le. Ezután 500 ml abszolút etanolt és 3 g p-toluolszulfonsavat adunk a reakciókeverékhez és a szabaddá vált vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk. (Ehhez 1 m hosszú, ezüstözött vákuumköpennyel szigetelt oszlop szükséges, amelyet üvegspirálokkal töltünk meg, különben az oszlopban nem tud* egyensúly beállni.) 48 óra elteltével a vízleválasztón vizes fázis már nem választható le. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatra öntjük és alapos rázás után a vizes fázist elkülönítjük. A benzolos extraktumot kétszer 500 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyenként kétszer 500 ml benzollal mossuk. Az egyesített benzolos oldatokat nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban (kb. 12 torr) bepároljuk, s ekkor kapjuk a 2-karboxi-5-norbornén-2--ecetsav-etilésztert mint epimerke véreket. Kitermelés: 224 g, 76%. c) 5,0 g (0,0224 mól) 2-karboxi-5-norbornén-2--ecetsav-etilészter-keveréket 10 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenziót 0-5 C -on keverés közben koncentrált nátronlúggal meglúgosítjuk, amíg a kémhatás fenolftaleinre lúgos lesz. Ezután ugyancsak 0—5 C -on 1 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk az elegyhez, és addig keverjük, amíg feloldódik. Ezután 9,5 g (0,075 g atom) jód és 9,1 g (0,055 mól) káliumjodid 30 ml vízzel készített oldatát 5—10 C -on a reakciókeverékhez adjuk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szilárd nátriumhidrogénszulfitot adunk részletekben a reakciókeverékhez, amikor is a kezdetben sötétszínű keverék színtelen lesz, majd nátriumhidrogénszulfátot adunk a keverékhez, amíg széndioxid többé nem távozik. Ezután a reakciókeveréket háromszor 50 ml metilénkloriddal extraháljuk, és a 5 metüénkloridos extraktumokat egyenként 50 ml 5%-os nátriumhidrogénszulfit-oldattal és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban (kb. 12 torr) bepároljuk, s ekkor 10 kapjuk a 2-endo-karboxi-5-exo-jód-6-endo-hidroxi-2--exo-norbornán-ecetsav-etilésztert. Op.: 103-104 C (éterből). Kitermelés: 3,4 g, 43%. A vizes fázisokat együtt átmossuk, koncentrált sósavval megsavanyítjuk és háromszor 200 ml metilénkloriddal extrahál-15 juk. A metüénkloridos extraktumokat egyenként kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban (kb. 12 torr) bepároljuk. így kapjuk második reakciótermékként a nyers 2-exo-karboxi-5-norbornén-2-endo-ecetsav-etüésztert. Ki-20 termelés: 1,6 g, 32%. d) 5 g (0,023 mól) 2-exo-karboxi-5-norbornén-2-endo-ecetsav-etilésztert 20 ml vízben oldott 5 g nátriumhidroxid és 100 ml etanol oldatához adunk 25 és a keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban (kb. 12 torr) bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot háromszor 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metüénkloridos extraktu-30 mokat kétszer 50 ml vízzel extraháljuk, majd elvetjük. A vizes fázisokat egyesítjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk és háromszor 100 ml metüénkloriddal extrahajuk. A metüénkloridos extraktumokat egyenként telített nátriumklorid-oldat-35 tal mossuk és bepároljuk. Ekkor kapjuk a 2-exo-karboxi-5-norbornén-2-endo-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 152 C (vízből). Kitermelés: 2,4 g, 55%. e) 6,0 g (0,0305 mól) 2-exo-karboxi-5-norbornén-40 -2-endo-ecetsavat 120 ml legtisztább metanolban oldunk, az oldathoz 300 mg palládium/szén (5% Pd) katalizátort adunk, és 20—32 C -on, normál nyomáson 100% elméleti hidrogénfelvételéig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldó-45 szert ledesztüláljuk és a maradékot vákuumban (kb. 12 torr) szárítjuk. Ekkor kapjuk a 2-exo-karboxi-2-endo-norbornán-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 145 C°. Kitermelés: 5,9 g, 98%. f) 5,83 g (0,0294 mól) 2-exo-karboxi-2-endo-nor-50 bornán-ecetsavat 31,2 ml koncentrált ammóniaoldatban feloldunk és az oldatot vákuumban (kb. 12torr^ bepároljuk. A száraz maradékot egy órán 200 C -on melegítjük, eközben sok ammónia távozik. Ezen idő eltelte után a gázfejlődés meg-55 szűnik, és a reakció befejeződik. A maradékot lehűtjük, 50 iríl metilénkloridban oldjuk és az így kapott oldatot kétszer 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyenként kétszer 50 ml metilénkloriddal 60 mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban (kb. 12 torr) bepároljuk, így kapjuk az (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbomán-2,3'-pirrolidin-2',5'-dion]-t, amelynek olvadáspontja 168—170 C (vízből). Kitermelés: 65 5,0 g, 95%. 8