169463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogén-tartalmú heterociklusos spirovegyületek előállítására

11 169463 12 Rektálisan alkalmazható dózisegység-formák például a kúpok, amelyek valamely hatóanyagnak és kúp-alapmasszának a kombinációi. A kúp-alapmassza lehet természetes vagy szintetikus triglicerid-alapú (például kakaóvaj), vagy polietilénglikolokkal vagy megfelelő hosszabb szénláncú zsíralkoholokkal készítve. Alkalmazható továbbá rektális zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyag és polietilénglikolok kombinációit tartalmazzák. A parenterális, főképpen intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas oldatok az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét 0,5 - 5% koncentrációban, mint a szokásos oldásközvetítők és/vagy emulgeálószerek valamint adott esetben stabilizátorok segítségével készített vizes diszperziót tartalmazzák. Az injektálható oldat előnyösen lehet valamely (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elviselhető, vízoldható savaddíciós sójának vizes oldata is. Orális bevételre alkalmas folyadékoknál, így a szirupoknál és elixíreknél a hatóanyag koncentrációját úgy választjuk meg, hogy az egyszeri dózis könnyen mérhető legyen, például egy kávéskanál vagy egy 5 ml-es merőkanál tartalma, vagy ezen térfogatok többszöröse. Szirupokként megfelelnek például a vízoldható savaddíciós sók oldatai, vagy a nem oldható, de felszívódó savaddíciós sók szuszpenziói, cukrok és/vagy alkánpoliolok, így nádcukor, illetve szorbit, glicerin, íz- és aromanyagok, valamint adott esetben konzerváló- és stabilizáló-anyagok vizes oldataiban. Az elixírek az (I) általános képletű vegyületeknek, vagy ezek gyógyászatilag elviselhető sóinak vizes^alkoholos oldatai. Az elixírek a szirupoknál már említett adalékokat tartalmazhatják. További orális alkalmazási formát képviselnek az oldatok, amelyek többnyire több alkoholt és egyúttal több hatóanyagot tartalmaznak, úgyhogy az egyszeri dózis például 10—50 cseppenként mérhető. Az alábbi a) — g) példák az egyes tipikus alkalmazási formákat szemléltetik, amelyek azonban nem az egyedüliek. A példákban szereplő hatóanyagok helyett mások, például a későbbi példákban ismertetendő (I) általános képletű vegyületek — főképpen savaddíciós sóik alakjában — is használhatók. a) 250,0 g l'-[2-(2-azaspiro[5.5]undec-2-il)-etil]-spiro-bicikló[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-dihidrokloridot 550 g laktózzal és 292,0 g burgonyakemenyítővel elkeverünk, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, majd 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid szilíciumdioxidot keverünk hozzá és a keverékből 10 000 tablettát préselünk, amelyek súlya egyenként 125 mg és hatóanyagtartalma 25 mg. A tablettákat a finomabb adagolás céljából bevágásokkal láthatjuk el. b) 250,0 g (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro-[norbornán-2,3'-piperidin]-hidrokloridból, 379,0 g laktózból és 6,0 g zselatin alkoholos oldatából granulátumot készítünk. A granulátumot megszárítjuk, majd 10,0 g kolloid szilíciumdioxiddal, 40,0 g talkummá, 60,0 g burgonyakeményítővel és 5,0 g magnéziumsztearáttal keverjük és a keverékből 10 000 drazsémagot préselünk. Az így készített drazsémagokat 533,5 g kristályos szacharózt, 20,0 g sellakkot, 75,0 g gumiarábikumot, 250,0 g talkumot, 20,0 g kolloid szilí-5 ciumdioxidot és 1,5 g színezéket tartalmazó koncentrált sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. A drazsék súlya egyenként 165 mg és hatóanyagtartalmuk 25 mg. c) 20,0 g (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-10 -2,3'-piperidin]-hidrokloridot 1500 ml kiforralt, pirogén anyagoktól mentes vízben oldunk és az oldatot ugyanilyen vízzel 2 000 ml-re kiegészítjük. Ezután az oldatot szűrjük, 1 000 db 2 ml-es ampullába töltjük és sterilizáljuk. 1 db 2 ml-es am-15 pulla 20 mg, illetve 1,0% hatóanyagot tartalmaz. d) 25 g l'-[2-(2-azaspiro[5.5]undec-2-il)-etil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-dihidrokloridot és 1975 g finoman eldörzsölt kúpalapmasszát (például kakaóvajat) alaposan elkeverünk, majd megol-20 vasztjuk. A keveréssel homogenizált masszából 1 000 db, egyenként 2,0 g súlyú, 25 mg hatóanyag-tartalmu kúpot öntünk. e) 0,25% hatóanyag-tartalmú szirup készítéséhez 3 liter desztillált vízben 1,5 liter glicerint, 42 g 25 hidroxibenzoesav-metilésztert, 18 g p-hidroxibenzoesav-n-propilésztert és enyhe melegítés közben 25,0 g (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-hidrokloridot oldunk, az oldathoz 4 liter 70%-os szorbit-oldatot, 1 000 g kristályos szacha-30 rózt, 360 g glükózt és aromaanyagot, például 250 g „Orange Peel Soluble Fluid"-ot (Eli Lilly and Co., Indianapolis), vagy 5 g természetes citromaromát és 5 g „Halb und Halb" esszenciát (mindkettő a Haarman und Reimer, Holzminden, NSzK cég gyárt-35 mánya) adunk, az így kapott oldatot szűrjük és a szűrletet desztillált vízzel 10 literre kiegészítjük. f) 1,5% hatóanyag-tartalmú oldat készítése céljából 150,0 g (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-hidrokloridot és 30 g nátriumcikla-40 mátot 4 liter 96%-os etanol és 1 liter propilénglikol keverékében oldunk. Másrészt összekeverünk 3,5 liter 70%-os szorbit-oldatot 1 liter vízzel és ezt a keveréket a fenti hatóanyag-oldathoz adjuk. Ezután aromaanyagot, például 5 g köhögés elleni bonbon-45 -aromát vagy 30 g grapefruit-esszenciát (mindkettő a Haarmann und Reimer, Holzminden, NSzK cég gyártmánya) adunk a keverékhez, az egészet jól összekeverjük, szűrjük és desztillált vízzel 10 literre kiegészítjük. 50 g) 0,1% hatóanyag-tartalmú orrspray elkészítése céljából 10,0 g l'-[2-(2-azaspiro[5.5]undec-2-il)-etil]spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-dihidrokloridot 10 liter desztillált vízben oldunk és az oldatot spray-flakonokba töltjük. A nátha 55 megelőzésére és kezelésére a tele flakonból 2-3, a részben kiürült flakonból szükség esetén több nyomással mindkét orrlyukba spriccelünk. A következő példákkal az (I) általános képletű 60 új heterociklusos spirovegyületek előállítását közelebbről megvilágítjuk, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. Megjegyezzük, hogy az egyes vegyületek elnevezésnél más-más gyűrűrendszerből indulha-_ 65 tunk ki. így például a 11. kiviteli példa szerinti 6