169463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogén-tartalmú heterociklusos spirovegyületek előállítására
23 169463 24 jeges hűtés mellett 0,63 g (0,0165 mól) lítiumalumíniumhidrid 75 ml abszolút éterrel készített szuszpentiójához adjuk. A keveréket 16 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket. lehűtjük és egymás után cseppenként. 1 ml vizet, 2 ml 2 n nátronlúgot és mégegyszer 1 ml vizet csepegtetünk hozzá. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson szűrjük és a. szűrőlepényt éterrel alaposan átmossuk. így kapjuk az 1 -(2-aminoetil)-spiro biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t (kitermelés: 2,74 g, 100%), amelyet feleslegben vett éteres sósavoldattal l'-(2-aminoetil)-spiro[biciklo[2.2;2]oktán-2,3 '-piperidinl-dihidrokloriddá alakítunk. Op. = 270^272 C (metanol-éter keverékéből). Kitermelés: 85%. A kiindulási anyagul szolgáló spiro[biciklq[2.2.2]oktán-2,3'-pipendin]-l'-acetonitrilt az 5. példához hasonlóan 7,1 g (0,040 mól) spirofbiciklo[2.2.2]-oktán-2,3'-piperidin], 3,6 g (0,048 mól) klóracetonitril és 10 g (kb. 0,07 mól) vízmentes káliumkarbonát felhasználásával állítjuk elő. Kitermelés: 75%. 14. példa 4,45 g (0,020 mól) l'-(2-aminoetil)-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t 5,5 g (0,12 mól) 90%-os hangyasav és 40 ml (kb. 0,53 mól) 35%-os vizes formaldehidoldat keverékében 14 órán át keverés közben, 100 C^-on melegítünk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 60 ml 20%-os nátronlúggal meglúgosítjuk és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyenként kétszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban (kb. 12torr) bepároljuk. A maradékot 50 ml abszolút benzolban oldjuk, a benzolt vákuumban ledesztilláljuk és ezt a benzolos kezelést még kétszer megismételjük. A visszamaradó nyers l'-[2-(dimetilamino)-etil]-spiro [bicÍklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t feleslegben vett éteres sósavoldattal dihidrokloridjává alakítjuk. Op. = 295 C° (bomlással). Kitermelés: 2,6 g, 45%. 15. példa 24,9 g (0,15 mól) (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-t és 25 g káliumkarbonátot 100 ml etanolban szuszpendálunk és ezt a szuszpenziót 15,0 g (0,11 mól) epiklórhidrinnel (1-klór-2,3-epoxi-propán) elegyítjük, miközben a keverék 40 C -ra felmelegszik. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban (kb. 12torr) bepároljuk. A maradékot 150 ml vízzel szuszpendáljuk és háromszor 50 ml kloroformkloroformos extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, nátri-és bepároljuk. A maradékot oldjuk, az oldatot egyszer 50 ml kloroformmal extraháljuk és vákuumban (kb. 12torr) bepároljuk. Az így kapott vöröses kristályokat aceton-éter keverékéből átkristályosítva kapjuk az a-(klórmetil)-(l RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-l' -etanol-hidrokloridot. Op. = 199-201 C°. Kitermelés: 18,9 g, 58%. 16. példa 0,6 g'(0,026 grammatom) nátriumot 150 ml etanolban oldunk és az így kapott nátriumetoxi-oldat-10 hoz egymás után 5,2 g (0,02 mól) a-(klórmetil)-(1 RS, 2 RS,4SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-1'-etanolt (lásd 14. példa) és 3,5 g (1 RS, 2 RS,-4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-t adunk. Ezután a reakciókeveréket 16 órán át nitrogénatmosz-15 férában visszafolyatással forraljuk, majd lehűlés •után vákuumban (kb. 12torr) bepároljuk. A maradékot 150 ml vízzel szuszpendáljuk és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyenként kétszer vízzel mossuk, 20 nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban (kb. 12torr) bepároljuk. így kapjuk az l,3-bisz-/(lRS,-2 RS, .4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-r-il)-2--propanolt (kitermelés: 7,4 g, 96%), amelyet feleslegben vett éteres sósavoldattal dihidrokloriddá ala-25 kítunk. Ez metanol-éter keverékéből átkristályosítva 160C°-on olvad (bomlással). Kitermelés: 61%, a kiindulóanyagra vonatkoztatva. 30 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű új, nitrogén-tartalmú heterociklusos spirovegyületek és savaddíciós sóik előállítására — ahol mai extraháljuk. A egyenként háromszor umszulfáton szárítjuk 200 ml 2 n sósavban 35 40 45 50 55 Rt hidrogénatomot, valamely, legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 3-klór-2-hidroxi-propil-csoportot, valamely 3—5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot, 2-propinil-csoportot, valamely, adott esetben halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált legfeljebb 10 szénatomos fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, vagy az (la) részlépletnek megfelelő bázisos csoportot jelent, amelyben alk valamely, 2—5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot, vagy 2-hidroxi-trimetiléncsoportot jelent, R2 és R 3 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport, benzücsoport vagy a két szubsztituens együtt tetrametilén-, pentametilén- vagy hexametiléncsoportot, vagy a 2-helyzetben tetrametilén-, pentametilén-, 1-4 metanopentametilén- vagy 1,4-etanopentametilén-csoporttal szubsztituált pentametiléncsoportot jelent, m 0 vagy 1, és 60 65 n 1 vagy 2 -, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű dikarbonsavimidet - ahol 12
