169463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogén-tartalmú heterociklusos spirovegyületek előállítására
3 169463 4 -lH-azepin-1-il-, 2-azaspiro[4.4]non-2-il-, 2-azaspiro[4.5]dec-2-il-, 7-azaspiro[4.5]dec-7-il-, 2-azaspiro[ 5.5]undec-2-il-, spiro[norbornán-2,3'-pirrolidin]-l'-il-, spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-l'-il-, spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-pirrolidin]-l'-n- vagy spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-pirrolidin]-l'-il-csoport, mimellett a 2-azaspiro[5.5]undec-2-il-csoportnak különösen jelentősége van. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek szervetlen és szerves savakkal képezett addíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal, főképpen antivirális hatással rendelkeznek és emellett viszonylag kevéssé toxikusak. Kiváltképpen nagyjelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m = 1 és n = 1 vagy 2. Ezen a csoporton belül ki kell emelni azokat a vegyületeket, amelyekben Rj hidrogénatom vagy etilcsoport, és elsősorban 3,4-diklórbenzil- vagy 3-fenilpropil-csoport, vagy az (la) részképletű csoport, ahol alk trimetilén-, 2-hidroxitrimetilén- és elsősorban etiléngyök, R2 hidrogénatomot, metil- vagy benzilcsoportot és R3 hidrogénatomot vagy rnetilcsoportot jelent, vagy R2 és R 3 együtt tetrametilén-, pentametilén- vagy 2,2-(l ,4-metanopentametilén)-pentametilén-cspportot és elsősorban 2,2-pentametilén-pentametiléncsoportot — amely a nitrogénatommal a 2-azaspiro[5.5]undec-2-il-gyököt képezi — jelentenek. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, így az (IRS, 2RS, 4SR)-spiro[norbornán-2,3'piperidin]-hidroklorid, 1 '-(3,4-diklórbenzil)-(lRS, 2RS, 4SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-hidroklorid, 1 '-(3-fenilpropil)-(l RS, 2RS, 4SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-hidroklorid és l'-[2-(2--azaspiro[5.5]undec-2-il)-etil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-dihidroklorid antivirális hatását a Typ 2 (HGP), Typ 39 (209), Typ 51 (FO 1) és más sejtkultúrában tenyésztett rhinovírus-törzsek esetében állapítottuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik antivirális hatást mutatnak az RS-vírusoknál, influenza-A2-vírusoknál és adenovírusoknál is. Például az l'-[2-(2-azaspiro[5.5]undec-2-il)-etil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]dihidroklorid minimais gátló koncentrációja az overláy-teszttel vizsgálva Gibco C-Hela-sejtekben tenyésztett 1 A/2060 és 51/FO-l Rhinovirus törzsekkel szemben 2 gamma/ml és 1A, IB, 2, 3, 5, 14, 15, 39 és 51 típusú Rhinovírus-törzsekkel szemben 4 gamma/ml gradiens-lemez-teszttel vizsgálva. [Sidwell, R. W. és Huffmann, J. H. Applied Microbiology 22, 797-801. oldal (1971)]. A vizsgálattal kapott gátló hatást a R. L. Dulbecco és munkatársai által kidolgozott plaque-teszttel [Virology 2, 162-205. o. (1956)], illetve ennek R. M. Conant és munkatársai által Rhinovírusokra módosított módszerével [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 128, 51-56 (1968)] is igazoltuk. Az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóiknak az antivirális hatása, valamint az előnyös terápiás index jellemzik ezeket az új anyagokat mint hatóanyagokat, amelyek az emlősállatok vírusfertőzéseinek, főképpen a légzőszervek betegségeinek, például az orrhurutnak, influenzának és akut légcsőhurutnak a megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat az a) eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű dikarbonsavimidet — ahol Rt jelentése a fenti, olyan csoportok kivételével, amelyek hidroxilcsoportot és adott esetben ezenkívül klóratomot is tartalmaznak és m és n jelentése az (I) képlet szerinti — valamely komplex hidriddel redukálunk és kívánt eset,0 ben az így kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval addíciós sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű imidek redukcióját például lítiumalumíniumhidriddel vagy diboránnal éter .. jellegű oldószerben — így dietiléterben, tetrahidrofuránban, dibutiléterben vagy dietilénglikoldimetiléterben — vagy ezek elegyében végezzük, mintegy 20 C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten, de legfeljebb kb. 100 C°-on. 20 Az alkalmazott diboránt pl. egyidejűleg egy külön készülékben állítjuk elő, előnyösen dietilénglikoldimetiléteres nátriumborhidrid bórtrifluorid-éterát ugyanezen oldószerrel készített oldatához való adagolásával, majd a diboránt oxigén-, valamint nedvesség kizárása mellett a redukálandó kiindulóanyag hűtött, előnyösen tetrahidrofurános oldatába vezetjük. A diborán in situ, vagyis a redukálandó kiindulóanyag jelenlétében is előállítható nátriumbórhidridből és bórtrifluorid-éterátból, ekkor oldószerként az egész reakcióhoz előnyösen dietilénglikoldimetilétert alkalmazunk. A (II) általános képletű imidek előállítását elvileg végezhetjük úgy, hogy az imidcsoportban 3, Ri-el szubsztituált 2-metilénglutarimidet vagy metilénszukcinimidet ciklopentadiénre, illetve 1,3-ciklohexadiénra addicionálunk, majd a kettőskötést hidrogénezzük. A diénszintéziseket például kb. 150-160 C hőmérsékleten, adott esetben hígító-40 szer, így például benzol jelenlétében, zárt edényben, kb. 16—36 óra reakcióidő alatt végezzük, mimellett a diénnek és a dienofil anyagnak kb. ekvimolekuláris mennyiségeit reagáltatjuk. Némely esetben előnyösebb, ha az imid helyett ennek 45 valamely előtermékét használjuk dienofil anyagként és az adott esetben szubsztituált imidcsoportot csak az elvégzett diénszintézis után képezzük. így például a fent említett ciklusos diéneket először 2-metilénglutaronitrillel reagáltatva 2-ciano-5-nor-50 bornén-2-propionitrillé, illetve 2-ciano-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-propionitrillé alakítjuk. E dinitrilek kettőskötését katalitikusan hidrogénezve, például platinadioxid jelenlétében, szobahőmérsékleten és norma nyomáson,,valamely rövidszénláncú alkanólban jj és a hidrogénezett terméket koncentrált sósavval forralva kapjuk a (II) általános képletnek megfelelő imideket, amelyekben R! hidrogénatom, m = 1 és n = 1 vagy 2. Ugy is eljárhatunk továbbá, hogy szabad metilénborostyánkősavat vagy 2-metilén-60 glutársavat használva, dienofil anyagként először a (II) általános képletű imidek képzéséhez szükséges dikarbonsavakat állítjuk elő, ezeket ecetsavanhidriddel forralva anhidridjeikké alakítjuk, majd az anhidrideket a (Ha) általános képletű vegyületekkel 6S — ahol Rt jelentése az (I) képlet szerinti - például jégecetben, ennek forrási hőmérsékletén a (II) álta-2
