169449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(D-2-amino-2-fenil- acetamido)- 3-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítására
9 169449 10 kristályosodik. A szuszpenziót 25 C°-on tartjuk 2 órán keresztül, ezalatt a kristályforma a finom tűkből nagy parallelogrammákká alakul át. A keveréket 0-5 C -ra hűtjük és 16 órán keresztül pH = 4,5-ön tartjuk. A terméket szűrjük, mossuk hideg víz/l-butanollal, majd 1-butanollal. A szjntelen terméket állandó súlyig szárítjuk 40 C -on, 3,5 g (38%-os kitermelés) cefalexinmonohidrátot állítunk elő: vékonyrétegkromatográfia, szilikagél F 254, 250 M, a cím szerinti termék Rf értéke =0,8,50 aceton/10 ecetsav/15 víz rendszerben (1%-os KMn04), más foltok nem láthatók: (a)£5 = +125,6° (c=l, víz). XSI? nm (1 ° 8 e) 260 (3,83, 210) 3,97, biopotenciál 888 ju/mg: IR 1770 (0 laktam C = 0), 1690 (amid C = 0), 1580 (CO^cnT1 , NMR // (D2 0)d 6 -DMSO) DC1 8 2,09 (S, 3, CH 3 - ) T \ 63,40 (2d, 2, J=18Hz, S-CH2 (6 5,05) d^J, J = 5 Hz, CfijJ-laktám, 5 5,25 (d, 2, J = 5 Hz, C 7ß-laktám), 5 7,55 (S, 5, C6H S ). Analízis: C16 H 17 N 3 04S-H 2 0 Számított: C = 52,59%, H = 5,24%, N =11,50%, S =8,73%, KF = 4,93%, Talált: C = 52,49%, H = 5,17%, N = 10,96%, S = 8,73%, KF = 5,62%. E) Cefalexin-monihidrát átkristályosítása 1,0 g cefalexin-monohidrátot 1:1 víz/1-butanol elegyben oldunk a pH-t sósavval 1,0-ra állítva 25 C°on. A keveréket 30-40 C"-ra melegítjük, lassan a pH-t 4,5-re állítjuk 10%-on vizes nátriumhidroxiddal, azután pH = 3,0-nál beoltjuk. A beoltott keveréket 30 percig 35 C -on kristályosítjuk, majd 45 perc alatt 25 C -ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán keresztül. A szuszpenziót 0—5 C -ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán keresztül. A terméket szűrjük, mossuk 0—5 C -os 1:1 víz/1-butanol eleggyel, majd 1-butanollal, és 40 C -on állandó súlyig szárítva 700 mg terméket (70%-os kitermelés) állítunk elő. A termék minden tekintetben megegyezik a fenti acilálási úton előállított termékkel. A biopotenciál 915 Mg/mg és 1065 jug/mg között van. 2. példa 3-Metil-7-0-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-cef-3-ém-4-karboxilát (cefalexin) 50 g (12,7 mmól) metoximetU-3-metil-7-£l-fenoxiacetamidocef-3-ém-4-karboxilátot 50 ml száraz metilénkloridban oldunk és az oldatot -50 C°-ra hűtjük. Az oldathoz N,N-dimetilanilint (3, 72 ml, 3,58 g 29,0 mmól) adunk, és az így előállított keveréket 3,1 g (14,9 mmól) pentakloriddal elegyítjük. A keveréket —30 és 35 C közötti hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül, majd -^60 C°-ra hűtjük. A keverékhez ezután egy részletben száraz, előre lehűtött (-60 C°) metanolt (20 ml, 15,8 g, 0,49 mól) adunk, és a hőmérsékletet -35 és -40 C° között tartjuk. Két óra múlva ezen a hőmérsékleten N,N-dimetilanilint (6,0 ml, 5,76 g, 5 47, 53 mmól) adunk, 2,9 g (14,08 mmól) D{-)-|3-fenilglicilklorid részletekben 0,5 óra alatt történő hozzáadása után. Az így előállított keveréket -35 C°-on tartjuk 1 órán keresztül, majd 30 ml vizet adunk hozzá, és azután a keveréket 10 percig 10 0-5 C°-on keverjük, majd 1 órán keresztül 25 C°-on. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes részt kb. 15-18 ml-re beszűkítjük. 20 ml acetonitrilt adunk hozzá, és a pH-t 4,5-5,0-ra állítjuk 20%-os vizes nátriumhidroxiddal 0-5 C -on. 1 perc 15 múlva a cefalexin kristályosodni kezd. A szuszpenziót 0-5 C°-on tartjuk 6 órán keresztül, a terméket kiszűrjük, vízzel és acetonitrillel mossuk, majd 40C°-on szárítva 1,75 g (38%-os kitermelés) halványsárga cefalexint állítunk elő: vékonyréteg-20 kromatográfia, szilikagél F 254, 250 ß, a cím szerinti termék Rf-je 0,80 50 aceton (10 ecetsav) 15 benzol/15 víz (1%-os KMN04 ) rendszerben, más folt nem látható, NMR (60 MHz), acetonitril nyomokat mutat. A fenti terméket 69%-os kitermelés-25 sei 1-butano/víz elegyből, a pH beállításával, az előzőekben leírt módon átkristályosítjuk. Az átkristályosított termék minden tekintetben megegyezik az előző módszer szerint előállított termékkel. 30 3. példa 3-Metfl-7-0-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-cef-3-ém-4-karboxilát (cefalexin) 35 10,0g (25,4 mmól) metoximetil-7-ß-fenoxiacetamido-cef-3-ém-4-kárboxilátot 100 ml száraz metilénkloridban oldunk. Az oldatot -20 C -ra hűtjük, majd N,N-dimetilanilint (7,45 ml, 7,15 g, 59,0 mmól) adunk hozzá, 6,20 g (29,77 mmól) 40 foszforpentaklorid hozzáadása után, erős keverés közben. Az így előállított keveréket -20 C -on tartjuk 2 órán keresztül, majd előre lehűtött (-30 C°) metanolt (30 ml, 23,7 g, 0,74 mól) adunk hozzá. A keveréket —20 C -on tartjuk 2 órán ke-45 resztül, 5,8 g (28,15 mmól) D-(-)-0-fenilglicilklorid-hidrokloridot adunk a a keverékhez részletekben 0,5 óra alatt, -20 C -on, erős keverés közben. Az acilálást 1 órán keresztül -20 C -on, majd a hőmérsékletet fokozatosan emelve 0 C -on 1 órán ke-50 resztül végezzük. A reakciókeverékhez 20 ml vizet adunk és a hőmérsékletet 25 C -ra emeljük. A kezdeti pH 10—15 perces hidrolízis után 1,8-ra esik. Ezután a pH-t 0,2-re állítjuk 6 N sósavval, és a keveréket 25 C -on 3 órán keresztül keverjük. A 55 rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist egyenlő térfogatú 1-butanollal elegyítjük. A keverék pH-ját 30 perc alatt 4,5-re állítjuk, és pH = 3,0-nál beoltjuk. A keverék 2 perc alatt kristályosodik pH = 4-en. A szuszpenziót 25 C -on 2 Órán ke-60 resztül kristályosítjuk és azután 0-5 C -ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán keresztül. A terméket szűrjük, mossuk sorrendben 1 : 1 víz/l-butanollal, butanollal és izopropanollal, azután 40-45 C°-on szárítjuk. így 3,70 g (40%-os kiter-65 melés) cím szerinti vegyületet állítunk elő, amely 5
