169437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szedatív hatású peptidek előállítására
9 169437 10 23,6 ml, tetrahidrofuránnal készített 3,4 n sósav-oldatot és -20C°-on 5,85 ml (43,3 mmól) izoamilnitritet. Az elegyet 7 percen át keverjük -20C°-on, majd hozzáadjuk 17,05 g H-Glu(OtBu)-His-OMe • 2HC1 50 ml dimetilformaihiddal készített oldatához. Ezután annyi trietilamint adunk az oldathoz, hogy az elegy végső pH-értéke 6,9 legyen. Ezután az elegyet 3 napon át 0 C°-on keverjük, majd a képződött trietilamin-hidrokloridot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml etilacetát-víz elegyben. A vizes fázist elválasztjuk, és az etilacetátos fázist vízzel kétszer mossuk. Ezután a vizes fázisokat egyesítjük és 2 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat szárítjuk, majd az oldatot körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk és 0 C°-on tartjuk. Olvadáspont: 138-142 C°. Rf Bu:Ac:víz (4 : 1 :1) = 0,59 szilíciumdioxidon. 2. Boc-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 A fenti metilészter 3,7 g-ját 70 ml metanolban feloldjuk, majd hozzáadunk 3,7 ml hidrazin-hidrátot Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot vízzel összekeverjük, majd szárítjuk. Rf Am : iPro : víz rendszerben (10:4:5) = 0,39, szilíciumdioxidon. B) Boc-Val-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 előállítása 1. Boc-Val-Glu(OtBu)-His-OMe 3,26 g (15 mmól) Boc-Val-OH-ot 20 ml metilénkloridban feloldunk, majd hozzáadunk 1,73 g N-hidroxi-szukcinimidet. Az elegyet -20 C -ra hűtjük, majd hozzáadunk 3,09 g, 20 ml lehűtött metilénkloridban oldott diciklohexilkarbodiimidet. A keletkező oldatot 1 órán át keverjük -20 C -on, majd 20 órán át +20 C°-on. Ezután keletkező diciklohexilkarbamidot leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml dimetilformamidban feloldjuk, majd hozzáadunk 7,33 g Z-Glu(OtBu)-His-OMe-t [amelyet Kappler Helv. 44, 1991, (1961) irodalmi helyen ismertetett módon állítottunk elő] és 1,4 g 10% palládiumot tartalmazó aktív szenet. Az elegyen 5 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk át, majd éjszakán át keverjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. < A maradékot vizes etilacetátban feloldjuk, az oldatot vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az etilacetátot vákuumban lepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter-elegyből átfcristályosítjuk. Kitermelés: 3,95 g. Olvadáspont: 117-119 C°. Rf Bz : EtOH rendszerben (8:2) = 0,55, szilíciumdioxidon. 2.) Boc-Val-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 A fenti metilészter 3,73 g-ját 85 ml metanolban feloldjuk, majd hozzáadunk 3,72 g hidrazinhidrátot. 5 Az elegyet 7 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot éterrel tritúráljuk. Rf Am : iPro : víz rendszeíben (10:4:5) = 0,33, szilíciumdioxidon. 10 C) Boc-0-Ala-Glu(OtBu)-His-N2 -H 3 előállítása 1. Boc-0-Ala-Glu(OtBu)-His-OMe 15 A B) 1. példa szerinti módon eljárva Boc-0-Ala-Glu(OtBu)-His-OMe-t állítunk elő Boc-(3-Ala-OH és H-Glu(OtBu)-His-OMe összekapcsolásával. Olvadáspont: 93-95 C°. 20 Rf Bz : EtOH rendszerben (8:2) = 0,25, szilíciumdioxidon. 2. Boc-/3-Ala-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 25 Az 1. lépésben kapott terméket a B) 2. példa szerinti módon eljárva hidrazinhidráttal kondenzáljuk, így Boc-j3-Ala-Glu(OtBu)-His-ISr2 H 3 pepiidet kapunk. Rf Am : iPro : víz rendszerben (10:4:5) = 0,42, 30 szilíciumdioxidon. D) Boc-Gly-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 előállítása 35 1. Boc-Gly-Glu(otBu)-His-OMe A B) 1. példa szerinti módon eljárva Boc-Gly-Glu(OtBu)-His-OMe-t állítunk elő Boc-Gly-OH-ot H-Glu(OtBu)-His-OMe-vel reagáltatva. 40 Olvadáspont: 103-108 C°. Rf Bz:EtOH rendszerben (8:2) = 0,43, szilíciumdioxidon. 2. Boc-Gly-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 45 Ezt az anyagot az A) 2. példa szerinti módon eljárva hidrazinhidráttal reagáltatjuk, így Boc-Gly-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 -ot kapunk. 50 Rf Am : iPro : víz rendszerben (10:4:5) = 0,32, szilíciumdioxidon. E) Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 55 l. Boc-Ala-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 Rf = 0,33 (Am : iPro : víz = 10 : 4 : 5). 2. Boc-(a-Me)Ala-Glu(OtBíi)-His-N2 H 3 Rf = 0,31 (Am : iPro : víz = 10 :4 : 5). 60 3. Dam-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 Rf = 0,52 (Bu:Ac: víz = 4:1 : 1). 4. Boc-Met-Gln-His-N2 H 3 65 Rf = 0,28 (Am : iPro : víz = 10 :4 : 5). 5
