169433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,11a-tetrahidro- 10-metil-5H-pirrolo (2,1-c) (1,4) benzodiazepin-5,11 (10H)-dionszármazékok előállítására

5 169433 6 juk, hogy az etilalkoholt ilyen módon eltávolítsuk. A maradékot benzollal és kis mennyiségű vízzel keverjük, majd a rétegeket elválasztjuk. A benzolos oldatot kétszer mossuk vízzel, majd bepároljuk, hogy az oldószert eltávolítsuk. A maradékot éterrel kezeljük. A keletkezett kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etilacetátból átkristályosítjuk, így kapjuk a tiszta jobbraforgató izomert, melynek op.-ja 120-122 C°, [á)}f =+486. (1% metanol) 2. példa Racém (DL) 1,2,3,1 la-tetrahidro-10-metil-5H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion előállítása A racém módosulatot úgy kapjuk, hogy az első példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy DL-prolint használunk az L-prolin helyett. A racém alak 124-126 C°-on olvad. 3. példa Eljárás jobbraforgató 1,2,3,11 a-tetrahidro-10-metil-5H-pirrolo[2,l-c] [1,4]-benzodiazepin-5,ll(10H)-dion előállítására 12,3 g L-prolin 17,7 g N-metil-izatonsavahnidrid és 100 ml dimetilszulfoxid keverékét gőzfürdőn melegítjük 40 percen keresztül. A keveréket lehűtjük és 250 ml hideg vízzel hígítjuk., A csapadékot szűréssel különítjük el, majd vízzel és utána éterrel mossuk, levegőn megszárítjuk és etilalkoholból átkristályosítjuk, így megkapjuk az L-l-(N-metil-antraniloil)-proŰn közbenső terméket, melynek olvadáspontja 140-142 C°, (a)fc5

=-165 (1,1% metilalkohol). 10 20 25 30 35 40 Ezt az intermediert gömbölyó fenekű lombikban olajfürdőben 30 percig melegítjük 170-180 C°-on. Az anyagot etilacetátban feloldjuk és lehűtjük. A kívánt jobbraforgató vegyület kristályait szűréssel különítjük el. 45 vonatú kapszulák formájában. Az alábbikaban ismertetünk egy-egy formulázást mely hasznosnak mutatkozott: g Jobbraforgató-1,2,3,1 la-tetrahidro-10-metil-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion 25 Racém-1,2,3, lla-tetrahidro-10-metü-5H-15 -pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion Laktóz Magnéziumsztearát (0,5%) 3 000 50 3 000 31,25 31,25 3 056,25 3 081,25 Az összetevőket bensőségesen összekeverjük és 1000, egyforma mennyiségű hatóanyagot tartalmazó kapszulát készítünk belőle. A fentiek szerint elkészített minden egyes kapszula mintegy 25 mg hatóanyagot tartalmaz. 6. példa A most következő példa bemutat egy tabletták készítésére alkalmas eljárást. Ezeket a tablettákat úgy készíthetjük el, hogy mindegyik egy napi dózisnak megfelelő hatóanyag-mennyiséget tartalmazzon. A nagyobb tabletták olyan rovátkákkal készíthetők, melyek alkalmasak arra, hogy a tablettát felébe, vagy negyedébe lehessen osztani és így az utóbbi esetében négyszerre lehet egy napon bevenni. Természetesen kisebb tabletták is használhatók több dózisban, hogy a napi adag ily módon kerüljön bevételre. Tablettánként 4. példa 12,3 g L-prolint, 17,7 g N-metil-izatonsavanhidridet és 100 ml dimetilszulfoxidot gőzfürdőn 6 óra hosszat melegítünk, lehűtjük és 250 ml vízzel felhígítjuk. A reakciókeveréket háromszor egymásután extraháljuk benzollal. Az összegyűjtött benzolos oldatokat egyesítjük és kétszer vízzel mossuk, majd bepároljuk az oldószer eltávolítása érdekében. A maradékot etilacetátból átkristályosítva kapjuk a tiszta jobbraforgató izomert. 50 55 60 5. példa A fentiekben leírt vegyületek dózisegységei kiszerelhetők kemény bevonatú, vagy lágy be- 65 Jobbraforgató-1,2,3,11 a-tetrahidro-10-metil-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-5,11 (10H)-dion Racém-1,2,3,11 a-tetrahidro-10-metil-5H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5,1 l(10H)-dion Kukoricakeményítő Metilcellulóz 400 Magnéziumsztearát 50 mg 100 mg 420 mg 420 mg 700 mg 700 mg 364 mg 364 mg 1 534 mg 1 584 mg 3