169432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirano- és tiopirano-indoloksavszármazékok előállítására
169432 A találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan la általános képletű pirano-(3,4-b)-indol- és tiopirano-(3,4-b)-indol-származékok bázissal képezett sói is> ahol R6a " d hidroxil-csoportot jelent. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az la általános képletű indol-származékokat, hogy valamely Ha általános képletű vegyületet — ahol R2 , R3 , R\ R S , R 6a , R6b , R6c , R 6d és R 7 a fenti jelentésű és X' hidroxil- vagy merkaptocsoportot jelent-0 10 R'-C-Y-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol 15 R1 , Y és Z a fenti jelentésű - savas katalizátor jelenlétében. A „rövidszénláncú alkilcsoport" kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkflgyököket foglal magában, így a metil-, etil-, pro- 20 pil-, izopropil-, butil-, izobutil-, 2-metilpentil-csoportot és hasonló csoportokat. A „rövidszénláneú alkenilcsoport" kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú 2—6 szénatomos alkenilgyököt jelöl, így vinfl-, allil-, 1-propenil-, 25 metallil-, 2-etfl-3-butenücsoportot és hasonló csoportokat. A „rövidszénláncú alkinilcsóport" kifejezés egyenes vagy elágazott szénláncú, 2—6 szénatomos alkinilgyököt jelent, így etinil-, propargil-, 1,1-dime- 30 til-propargilcsoportot és hasonló csoportokat. A Rövidszénláneú cikloalkilgyök" kifejezés 3—6 szénatomos, telített ciklusos szénhidrogéngyököt jelöl, így ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilgyököt és hasonló gyököket. 35 A Rövidszénláneú alkoxicsoport" kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxigyököt jelent, így metoxi-, etoxi-, izopropoxigyököfrés hasonló gyököket. A Rövidszénláncú alkanoiloxicsoport" kifejezés 40 egyenes vagy elágazott szénláncú, 2—6 szénatomos alkanoíloxicsoportot foglal magában, így acetoxi-, propioniloxi-, hexanoiloxicsoportot és hasonló csoportokat. A „halogénatom" kifejezés a fluor-, klór-, bróm- 45 és jódatomot jelöli. Ha a „rövidszénláncú" kifejezést alkilamino- és dialkilaminocsoport részeként használjuk, ez azt jelenti, hogy mindegyik alkilcsoport 1-6 szénatomos lehet, így például metilamino-, n-hexilamino-, 50 dimetilamino-, dietilaminocsoport és hasonló csoportok. Az olyan la általános képletű indol-származékok, ahol Z hidroxilcsoportot jelent, azaz a savak, megfelelő szervetlen vagy szerves bázisokkal addí- 55 ciós sókat képeznek. Ezek a sók ugyanolyan hatásúak, mint a savak, ha állatoknak adjuk be őket és ugyanolyan módon hasznosíthatók. Ilyen sók képzésére alkalmas bázisok például a nátrium-, kálium, kalcium és magnézium hidroxidjai, rövidszénláncú 60 alkoxidjai, karbonátjai és hidrogénkarbonátjai, valamint az egyéb bázisok, ammónia, trietilamin, benzilamin és hasonlók. Az így kapott addíciós sók terápiás hatásuk tekintetében a savak funkcionális ekvivalensei. így találmányunk oltalmi körébe tar- 6S toznak ezek az addíciós sók is és csak úgy korlátozzuk őket, hogy a sóképzésre használt bázisok gyógyászatilag elfogadhatók legyenek. A találmány oltalmi körébe tartoznak ezenkívül az la általános képletű vegyületek izomerjei is, amelyek az aszimmetria centrum következményei. Gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatás A találmány szerinti eljárással előállítható indol-származékok értékes gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatását a szabványos farmakológiai tesztekkel szemléltethetjük, például a Turner R. A. által a „Screening Methods in Pharmacology" folyóiratban ismertetett teszttel (Academic Press, New York és London, 1965, 152-163. és 100-117.). Közelebbről a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyulladásgátló hatását a Freund-féle adjuváns módosításban szemléltethetjük, az adjuváns által kiváltott akut ödéma tesztben [Boissier J. R. et al., Therapie, 25, 43 (1970)]. Ismeretes, hogy ez a teszt ugyanolyan eredményeket szolgáltat, mint az embereken végzett klinikai kísérletek. Boissier és munkatársai ezt a korellációt olyan klinikailag hatásos vegyületekkel szemléltették, mint a fenilbutazon, mefenaminsav, Indometacin, aszpirin, hidrokortizon és prednizolon. Ha az alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket orálisan 100 mg/kg vagy annál kisebb adagban adagoljuk ebben az akut ödéma tesztben, jelentős gyulladásgátló hatást tapasztalunk. Ebben a tesztben hím patkányokat kezelnek a teszt-vegyülettel egy órával a Freund-féle adjuváns mancsba való injektálása előtt (0. nap). Ezután a patkányokat a következő három napban a vizsgálandó vegyület ugyanolyan nagy adagjával kezelik. A vizsgálandó vegyület gyulladásgátló hatását a láb gyulladásának csökkenésével mérik (lásd Turner fenti cikke) és a százalékos gátlással fejezik ki a harmadik napon az adjuvánssal injektált kontroll patkányokhoz viszonyítva. Vegyület Napi %-os adag gátlás (mg/kg) 1 -metil-1,3,4,9-tetrahidropirano-(3,4-b)-indol-1 -il-ecetsav (1. példa) 1-etfl-l ,3,4,9-tetrahidropirano-(3,4-b)-indol-l-il-ecetsav (5. példa) 1-propil-l ,3,4,9-tetrahidropirano-(3,4-b)-indol-l -il-ecetsav (6. példa) 8-metil-l-propü-l ,3,4,9--tetrahidropirano-(3,4-b)-indol-1-ü-ecetsav (14. példa) 100 30 100 47 100 40 100 44 2
