169421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinp-tiazolidinon-ecetsav -származékok előállítására
3 169421 4 Az Rí szubsztituens legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilgyök, igy metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-és terc-butil-gyök lehet. Gyógyászatilag elfogadható sók az alkálifémsók, különösen a káliumsók, valamint az alkáliföldfémsók jönnek számításba. Ezeket a sókat úgy készíthetjük, hogy az (I) általános képletű szabad aminosavakat -megfelelő fémhidroxidokkal vagy fémkarbonátokkal reagáltatjuk. A találmány szerinti alkil-oxigén-kötés-haátást úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületeket -50 C és +5 C° közötti hőmérsékletén jégecettel készített 40%-os hidrogénbromid-oldatba visszük és az alkilgyök lehasadását a reakcióelegynek szobahőmérsékletre, például 15-25 C -ra, való enyhe melegítésével megindítjuk. A reakció befejeződése után, amely körülbelül 1-70 órás reakcióidő után történik meg, a savas elegyet vákuumban betöményítjük, majd a maradékot vízzel keverjük. Az (I) általános képletű aminosavat ezután 6-os pH-n kicsaphatjuk és elkülöníthetjük. Termodinamikai okokból a találmány szerinti I savak előnyösen HOO-Z-N-Rt transz-konfigurációban képződnek, tekintettel az exociklusos kettőskötésre(„Z "-konfiguráció). Abban az esetben, ha a szabad savakat ezt követően káliumsóikká alakítjuk, akkor az (I) általános képletű vegyületeket mólegyenértéknyi mennyiségű vizes káliumhidrogénkarbonát vagy káliumkarbonát-oldatba visszük, amely 1-5% kis szénatomszámú alkoholt tartalmaz, körülbelül 40-60 C hőmérsékleten és a sót szárítással, előnyösen fagyasztó szárítással elkülönítjük. A kiindulási anyagokként használt (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy hasonló vegyületek készítésére szokásosan alkalmazott, valamely analóg eljárással állíthatók elő, igy például a 3 072 653 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületeket piperidinnel reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, különösen diuretikus hatásuk jelentős és ezenkívül a diuretikus hatású vegyületekre jellemző már ismert hatáson kívül értékes hatás-spektrummal rendelkeznek. Emellett az alkálifémsók kitűnő vízoldhatósága a fiziológiailag legjobb pH-értéknél lehetővé teszi széleskörű alkalmazásukat, mégpedig a tüdő- és agyvizenyő, valamint az akut veseelégtelenségek kezelésénél. Ezen túlmenően e vegyületek 30-50%-al növelik a vér átfolyási sebességét a veséken keresztül, anélkül, hogy a kiválasztási arány csökkenne, míg az eddig ismert diuretikumok lényegében nem gyakorolnak befolyást a vérnek a vesében való átfolyására. Ezenkívül az ismert diuretikus hatású anyagok a találmány szerinti vegyületekkel szemben csökkentik a kiválasztási arányt. Ahogy a kutyákon végzett állatkísérletek mutatják, a találmány szerinti vegyületek a kereskedelmi forgalomban levő diuretukumokkal szemben közelítőleg egyformán beszabályozott diurézis esetében a káliumkiválasztást szinte egyáltalán nem befolyásolják. Ezen túlmenően az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek toxicitása jóval kisebb és diuretikus hatásukon kívül kitűnő vérnyomás-5 csökkentő tulajdonsággal is rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületeknél továbbá testhőmérsékletszabályozó hatás is tapasztalható. A találmány szerinti (I) általános képletű vein gyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik enterálisan vagy parenterálisan adhatók be folyé/ kony vagy valamely, a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott szilárd higító vagy töltőanyaggal keverve, míg az észtereknél ez nem volt lehetséges. In-15 jekciós közegként különösen előnyös a víz, amely az injekciós készítményeknél szokásos adalékokat, például stabilizáló szereket és/vagy pufferanyagokat tartalmaz. Orális beadásra készített szerek, kívánt esetben, ízesítő anyagokat és/vagy édesítő szereket 20 is tartalmazhatnak. Az adagolás a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától függ. Orális adagolásnál az egyszeri adag 10 mg és 500 mg között változik, szubkután vagy intravénás beadásnál az egyszeri adag 5 mg és 25 200 mg között mozog. A következő példákban a találmány szerinti vegyületek előállítását és alkalmazását mutatjuk be. 30 1. példa 3-metil-4-oxo-5-piperidino-tiazolidin-2--ilidén-ecetsav 35 A módszer: 55 g 3-metil-4-oxo-5-piperidino-tiazolidin-2-ilidén-ecetsav-butilésztert -3 C és 0 C közötti hőmérsékleten beviszünk 100 ml 40%-os ecetsavas hid-40 rogénbromid-oldatba. A reakcióelegyet lassan 20 C -ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni 1,5 óra hosszat. Ezt követően a hidrogénbromid-ecetsav-fázis nagy részét vízsugárszivattyúval létesített vákuumban 25-40 C -os fürdőhőmérsék-45 léten eltávolítjuk. A maradékot 0,5 liter vízzel digeráljuk és a pH-t nátriumhidrogénkarbonáttal 6,0-os értékre állítjuk. A habzást éter hozzáadásával gátoljuk meg. A szilárd terméket leszívatással elkülönítjük és vízmentes kalciumklorid felett vá-50 kuumban szárítjuk. Bizonyos mennyiségű kiindulási anyagot könnyen elkülöníthetünk oly módon, hogy az anyagot 2 n vizes és hideg nátriumkarbonát --oldatban oldjuk, az oldatot szűrjük és a szűrletet hígított ecetsavval megsavanyítjuk. Ily módon 25 g 55 (az elméleti hozam 56%-a) 3-metil-4-oxo-5-piperidino-tiazolidin-2-ilidén-ecetsavat kapunk, amely bomlás közben 163,9 C°-on olvad metanolból vagy etanolból való átkristályosítás után. Elemzés:-60 C,iHi6 N 2 0 3 S (mólsúly = 256,32) képletre: számított: C= 51,54%, H=6,29% N= 10,93% S= 12,51% talált: C= 51,67% H=6,12% 65 N= 10,77% S= 12,34% 2
