169409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-ém -4-karbonsavak előállítására
11 169409 12 - p r o pe n - 2 - il)-D(- )-0í-amino-(4-hidroxifenil)-acetátot használunk nátrium-N-( 1 -metoxikarbonil-1 -propen-2-il)-D(-)-a-amino-(4-hidroxifenil)-acetát helyett, és így 1,35 g fehér kristályos 7-[D(->a-amino-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-cef-3-ém-4«karbonsavhoz jutunk. A termék bomláspontja 197 C . 15. példa a) 4,1 g nátrium-N-(|3,|3j3-triklóretoxikarbonil)-D(-)-a-amino-(4-hidroxifenil)-acetátot szuszpendálunk 30 ml acetonban, hozzáadunk 1 csepp N-metilmorfolint, és a keveréket -45 40 C°-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 1,2 g etilklórkarbonátot, és ugyanazon a hőmérsékleten 1,5 óra hosszat reagáltatjuk. Másrészt 2 g 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat 40 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 2,8 g trietilamint, és az így kapott oldathoz részletekben 0,8 ml ecetsavat adunk. Az oldatot —45 C -ra hűtjük, és hozzáadjuk az előzetesen készült vegyes savanhidrid oldatot. Ugyanezen a hőmérsékleten való 2 órai reagáltatás után a reakciókeveréket 2 óra alatt 0 C -ra hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a kapott oldat pH-ját 2,0 értékre sósavval beállítva 3,82 g (76%) fehér kristályos 7-[N-(|3,(3,j3-triklóretoxikarbonil)-D(-)-a-amino-(4-hidroxifeml)~acetamido]-3-metil-cef-3-ém-4--kárbonsavat kapunk. Olvadáspontja 182-186C. b) 3,82 g 7-[N-(j3,0,0-triklóretoxikarbonil)-D(-)-a-amino-(4-hidroxifenU)-acetamido]-3-metil-cef-3--ém-4-karbonsavhoz 150 ml 90%-os hangyasavban 0 C -on hozzáadunk 3,82 g cinket, és a keveréket 1 óra hosszat reagáltatjuk. A cink feleslegét kiszűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk, és a cinket hidrogénszulfiddal eltávolítjuk. Az anyalúg pH-ját trietilaminnal beállítjuk 5,5 értékre, és a keverékhez acetont adva 2,4 g fehér kristályos 7-[D(-)-a-amino-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. A termék olvadáspontja 197 C°. 16. példa 3,5 g nátrium-N-(l-morfolinokarbonil-l-propen-2--ü)-D(-)-a-aminofenilacetátot 15 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz —45 40 C -on hozzáadunk 1 csepp N-metilmorfolint, majd hozzácsepegtetünk 1,2 g etilklórformiátot, és a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat reagáltatjuk. Másrészről 2,55 g 7-amino-3-azidometil-cef-3-ém-4-karbonsavat 40 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 3 g trietilamint adunk, az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,9 g ecetsavat, és -50C°-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előzőleg készült vegyes anhidridet, és a keveréket lóra hosszat -35 30C°-on, majd 4óra hosszat 20 C°-on reagáltatjuk. Ezután 4 ml vizet adunk hozzá, és a pH-ját sósavval beállítjuk 1,0 értékre. Ezután a reakciókeverék pH-ját trietilaminnal beállítjuk 5,2 értékre, az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz acetont adunk, és a kivált 5 kristályokat szűréssel elkülönítve 4,55 g (83,7%) 7-[D(-) -a-aminofenilacetamido]-3-azidometü-cef-3--ém-4-karbonsavat kapunk. A termék bomlás közben 240-250 CT-on olvad. 10 17. példa 0,75 g 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat szuszpendálunk 20 ml metanolban, hozzáadunk 1,46 ml trietilamint, és az így kapott' oldathoz 15 hozzáadunk 0,2 ml ecetsavat. Ezután az oldathoz -50 45 C°-on hozzáadjuk 0,71 g fenoxipropionilkloridnak 8 ml metilénkloriddal készült oldatát, és a keveréket -45 ± 5 C -on 2 óra hosszat reagálni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket -10 C -ra 20 hagyjuk melegedni, hozzáadunk 2 ml vizet, és a pH-ját sósavval beállítjuk 1,0 értékre. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a visszamaradt fehér kristályokat mossuk. így 1,26 g (95,3%) fehér kristályos 7-(a-fenoxipropionamino)-25 -3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrátot kapunk. A termék bomlás közben 145 C -on olvad. Infravörös spektrum: y 1770, 1675 (c = 0), Ultraibolya spektrum: Xmax 264, 269,275 JUM (etanolban). 30 18. példa 0,95 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat 20 ml metanolban szuszpendálunk, trietil-35 amint adunk a szuszpenzióhoz, majd az így kapott oldathoz 0,2 ml ecetsavat adunk. Ezután -45 40 C -on hozzáadjuk 0,36 g tienilacetilklorid acetonos oldatát, és -30 20 C -on 2 óra hosszat reagálni hagyjuk. Utána 2 ml vizet adunk a 40 reakciókeverékhez, a pH-ját beállítjuk 1,5 értékre, és a metanolt csökkentett nyohiáson elpárologtatjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva 1,33 g (96,5%) fehér kristályos 7-(tienilacetamido)- 3 - a c e t o x i me til-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrátot 45 kapunk. Olvadáspontja 156-167 C (bomlik). 19. példa 1,5 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbon-50 savat 40 ml metanolban szuszpendálunk, és 2,2 g trietilamint adunk hozzá, majd a kapott oldathoz 0,4 ml ecetsavat adunk. Ehhez az oldathoz -50 - -45 C°-on hozzáadjuk 0,9 g l-(lH)-tetrazolilacetilkloridnak 10 ml metilénkloriddal készült 55 oldatát, és a reakciókeveréket -40 ± 5 C°-on 2 óra hosszat reagálni hagyjuk. Ezután a keverék hőmérsékletét -10 C -ra emeljük, a keverékhez 4 ml vi-. zet adunk, és a pH-ját híg sósavval beállítjuk 1,0 értékre. A reakciókeveréket csökkentett nyomá-60 son bepároljuk, a maradékot vízzel mossuk, és így 1,95 g (92%) 7-[l-(lH)-tetrazolilacetoamido]-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 113-116 C° (bomlik). A termék infravörös abszorpciós spektruma 65 azonos a standard mintáéval. 6
