169409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-ém -4-karbonsavak előállítására
9 169409 10 sékletét 30 perc alatt — 15C-ra emeljük, és a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat Teagáltatjuk. Ezután a kivált kristályokat szűréssel elválasztva 1,9 g (90%) 7-[N-(l-morfolinokarbonil-l-propen-2-il)-D(-)-a-aminofenilacetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-trietilaminsót kapunk. A termék bomlás közben 250 C -on olvad. Infravörös spektrum: vl 760, 1665 (c = 0) Ultraibolya spektrum: ^max 296, 266 mju. b) Az a) szakaszban kapott terméket 95%-os vizes etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját tömény sósavval beállítjuk 1,5 értékre, és a szuszpenziót 30 percig hidrolizáljuk. A reakciókeverék pH-ját trietilaminnal beállítjuk 5,2 értékre, és a keveréket éjjelen át állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva 1,06 g 7-[D(-)-a-amin o f e n i la cetamido ]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrátot kapunk. Az a) szakaszban kapott szüredékhez 2 ml vizet adunk, és a szüredéket tömény sósavval 1,5 pH-ra beállítva a fent leírttal analóg módon hidrolizáljuk. A maradék oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 20 ml acetont adunk, és így 40 mg 7-[D(-)-a-aminofenilacetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrátot kapunk. A két műveletben kapott összes kitermelés 1,1 g (86,2%). Olvadáspont 190-193 C° (bomlik). 9. példa A 8. példa szerinti eljárást megismételjük azonos körülmények között, azzal a különbséggel, hogy nátrium-N-(l-pirrolidinokarbonil-l-propen-2-il)-D(-)-a-amino-fenilacetátot használunk nátrium-N-(l-morfolinokarbonil-l-propen-2-il)-D(-)-a-aminofenilacetát helyett, és így 91,5% kitermeléssel 7-[D(-)-a-aminofenilacetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidráthoz jutunk. 10. példa Megismételjük a 8. példa szerinti eljárást azonos , reakciókörülmények között, azzal a különbséggel, hogy 1,4-bisz-/3-[-D(-)-a-karboxibenzilamino]-krotonil/-piperazin-dinátriumsót használunk nátrium-N-(l-morfohnokarbonil-l-propen-2-il)-D(—)-a-aminofenilacetát helyett, és így 78,5% kitermeléssel 7-[D(-> -a-aminofenilacetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrátot kapunk. Olvadáspontja 190-193 C° (bomlik). 11. példa Megismételjük a 8. példa szerinti eljárást azonos reakciókörülmények között, azzal a különbséggel, hogy nátrium-N-(l-piperidinokarbonil-l-propen-2-il)-D(-)-a-aminofenilacetátot használunk nátrium-N-(1 -morfolinokarbonil-l-propen-2-il)-D(-)-aaminofenilacetát helyett, és így 89% kitermeléssel 7-[D(-)-a-aminofenilacetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrátot kapunk. Olvadáspontja 190-193 C° (bomlik). 12. példa 1,15 g nátrium-N-( 1 -morfolinokarbonil-1 -propen-2-il)-D(— )-a-aminofenilacetátot szuszpendálunk 5 10 ml metilénkloridban, —45 C -on 1 csepp N-metilmorfolint és 0,37 g etilklórkarbonátot adunk a szuszpenzióhoz, és a keveréket ugyanazon a hőmérsékleten 90 percig reagáltatjuk. Másrészt 0,75 g 7-amino-3-metoxi-metil-cef-3-ém-10 -4-karbonsavat 20 ml metanolban szuszpendálunk, a . szuszpenzióhoz 1 g trietilamint adunk, és az így keletkezett oldathoz 0,2 ml ecetsavat adunk. Ezt az oldatot hozzáadjuk az előbb elkészített —45 C -os vegyes savanhidrid oldathoz. Ezután a 15 keverék hőmérsékletét -15 C -ra hagyjuk melegedni 30—60 perc alatt, és a keveréket 90 percig ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk. Utána 2 ml vizet adunk a reakciókeverékhez, a pH-ját tömény sósavval beállítjuk 1,5 értékre, és 30 percig hidrolizáljuk. 20 Ezután a keverék pH-ját trietilaminnal beállítjuk 5,2 értékre. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson- bepároljuk. Acetont hozzáadva kristályok válnak ki. A kristályokat szűrőre visszük, vizes etanollal mossuk, és így l;0g 25 (86%) kristályos 7-[D(-)r a-aminofenilacetamido]-3--metoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Ultra ibolya spektruma: Xm ax 258 mu. 30 13. példa 1,8 g nátrium-N-( 1 -metoxikarbonil-1 -propen-2-il)D(-)-a-amino-(4-hidroxifenil)-acetátot 10 ml acetonban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 1 csepp 35 N-metilmorfolint adunk, majd a keveréket —15 C -ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 0,85 g etilklórkarbonátot, -13 10C-on 30 percig reagáltatjuk, majd az oldatot -20 C -ra hűtjük. Másrészt 1 g 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsa-40 vat 20 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 1,4 g trietilamint adunk, és az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,4 ml ecetsavat. Az oldatot —20 C -ra hűtjük, és az előzetesen elkészített vegyes savanhidridet hozzáadjuk. — 20 C -on való 1 ó-45 rai reagálás után a reakciókeverék hőmérsékletét 0 C -ra emeljük 1 óra alatt, és a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután 1 ml vizet adunk hozzá, és a pH-ját hűtés közben tömény sósavwal beállítjuk 1,0 értékre, 50 majd a keveréket 30 percig keverjük. Az oldhatat1 lan részt szűréssel eltávolítjuk, és a szüredék pH-ját trietilaminnal beállítjuk 5,5 értékre. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 20 ml acetont adva fehér kristályokat kapunk. A 55 kristályokat szűrőre visszük, és etanollal mosva 1,46 g fehér kristályos 7-[D(—)-ct-amino-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. A termék bomláspontja 197 C . 14. példa Megismételjük a 13. példa szerinti eljárást azonos reakciókörülmények között, azzal a különb-65 seggel, hogy 2,0 g nátrium-N-(l-anilinokarbonil-l-5
