169409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-ém -4-karbonsavak előállítására

3 169409 4 való feloldását és ezt követően a kapott aminsónak a II általános képletű vegyület reakcióképes származékával szobahőmérséklet alatt való reagáltatását javasolták. Javasolták továbbá az I általános képletű cefalosporinok előállítását egy III általános képletű vegyület észterének egy II általános képletű vegyület reakcióképes származékával való reagáltatásával. Az elsőnek említett eljárásban azonban a kitermelés rendkívül kicsiny, mintegy 23-40%, és a terméknek a reagálatlan kiindulási anyagtól való elváasztása és tisztítása nagyon körülményes. Az utóbb említett eljárásban, noha a kondenzációs reakciótermék kitermelése nagy, mert a reakció nem vizes oldószerben végrehajtható, az észter eltávolítására végzett hidrolízis után a végtermék kitermelése rossz, és az elkülönítés és tisztítás nagyon bonyolult. A találmány célja olyan eljárás megvalósítása 7-acilamino-cef- 3-ém-4-karbonsavak ipari előállítására, amelynek során jó kitermeléssel és nehézség nélküli elkülönítés és tisztítás után kapjuk a terméket. Ezt a célt annak a felismerésnek a hasznosításával érjük el, hogy (a) a III általános képletű vegyületek és sóik alkoholban jól oldódnak, (b) a II és III általános képletű vegyületek reakcióképes származékai nagyon jól reagálnak egymással alkoholokban a IV általános képletű vegyületek jó kitermeléssel való keletkezése közben, és (c) a III általános képletű vegyületek nagy reakciósebességgel reagálnak, az I általános képletű termékben egyáltalán nem mutatható ki reagálatlan kiindulási anyag, és nincs szükség bonyolult műveletekre a terméknek a reakciókeverékből való kinyerésére. Minthogy eddig feltételezték, hogy egy II általános képletű karbonsav reakcióképes származéka egy alkohollal egy karbonsavészter keletkezésével reagál, fel sem merülhetett alkoholok ilyen reakcióban oldószerként való alkalmazásának gondolata. Ha ilyen reakciót vízben vagy egy III általános képletű vegyületet jól oldó vizes-szerves oldószerben hajtunk végre, akkor annak reakciósebessége csökken, és a terméket elkerülhetetlenül reagálatlan kiindulási anyagok szennyezik, úgyhogy bonyolult műveleteket kell végezni a tiszta termék elkülönítésére. Ilyen körülmények között meglepetéssel tapasztaltuk, hogy ha a találmány szerinti eljárásban oldószerként egy alkoholt alkalmazunk, akkor noha a III általános képletű vegyület sója abban könnyen oldódik, a II általános képletű karbonsav reakcióképes származéka mégsem reagál az alkohollal, hanem szelektíven és nagyon hatásosan reagál a III általános képletű vegyülettel, és hogy az I általános képletű terméket nem szennyezik reagálatlan kiindulási anyagok, úgyhogy az I általános képletű vegyületet kitűnő kitermeléssel és nagy tisztaságban kapjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt III általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók a megfelelő 7-acilamino-cef-3-ém-4-karbonsavak 7-helyzetben levő acilcsoportjának hidrolizáíásával. Az eljárásban használható II általános képletű vegyületekben R5 hidrogénatomot vagy só alakban védett vagy az aminocsoportok védelmére rendszerint használt csoportokkal védett aminocsoportot jelent. Ilyen e célra előnyösen alkalmazható védőcsoportok például a 0-halogén-alkoxikarbonil-csoportok, mint a 0-klóretoxikarbonil-, 0-brómetoxi-5 karbonil-, 0,0-diklóretoxíkarbonil- és hasonló csoportok, a 0-oxasavészterek és a |3-oxosavamidok stb. A savaddíciós sók például sósav, hidrogénbromid vagy p-toluolszulfonsav sói lehetnek. A II általános képletű savak alkalmas reakció-10 képes származékai például a savhalogenidek, savanhidridek, vegyes savanhidridek szervetlen vagy szerves savakkal, reakcióképes észterek, savazidok, savcianidok és reakcióképes savamidok, különösen alkalmasak a savamidok, ha a II általános képletű 15 vegyület amincsoportja só alakjában van védve, illetve a vegyes savanhidridek, reakcióképes észterek és savanhidridek, ha az aminocsoport a N-helyzetben van védve. Vegyes savanhidriden például szubsztituált ecetsavval, alkilszénsawal, aralkilszén-20 savval, alkilszulfonsawal, arilszulfonsawal vagy oxazolidin-2,5-dionnal alkotott vegyes savanhidrideket értünk. Az aktív észterek például a ciánmetilészterek, p-nitrofenilészterek, propargilészterek, N-hidroxiszukcinimidoészterek. 25 A találmány szerinti eljárás kondenzációs lépésében oldószerként használt alkoholok egy-, kétvagy háromértékű alkoholok lehetnek, például kevés szénatomos egyértékű alkoholok, allilalkohol, etilénglikol, propilénglikol, etilénglikol-monometil-30 éter, glicerin stb. Különösen alkalmasak az 1-3 szénatomos alkoholok, például a metanol, etilénglikol, etilénglikol-monometiléter vagy propilénglikol. A találmány értelmében először elkészítjük a III 35 általános képletű vegyület alkoholos oldatát. E célból egy más eljárás szerint készült III általános képletű vegyület sóját alkoholban oldjuk. Sókként szerves aminsók, például trimetilamin, trietilamin, tripropilamin, tributilamin, N-metilpiperidin, N-etil-40 piperidin, N-metilmorfolin, dimetiletilamin, pirrolidin, piperidin, dietilamin sója, vagy alkálifémsók, például nátrium vagy káliumsója használható. Minthogy azonban a III általános képletű vegyületek szerves aminsói nehezen állíthatók elő, előnyösebb 45 a következő eljárást használni: a III általános képletű vegyületet szuszpendáljuk az alkoholban, és 1 mól III általános képletű vegyületre szobahőmérsékleten hozzáadunk 2—7 mól szerves amint a III általános képletű vegyület feloldására. Ebben az 50 esetben az alkohol más oldószerrel hígítható. Előnyös a szerves amin feleslegét az oldatban 1 mól III általános képletű vegyületre számítva egy sav, például hidrogénhalogenid, ecetsav, propionsav, p-toluolszulfonsav stb. hozzáadásával 0,5 - 3 mólra 55 beállítani. Az így kapott alkoholos oldatot azután hozzáadjuk a II általános képletű vegyület reakcióképes származékának oldatához vagy szuszpenziójához. Ugy is eljárhatunk, hogy a II általános képletű 60 vegyület reakcióképes származékának oldatát vagy szuszpenzióját adjuk az alkoholos oldathoz. Oldószerként metilénidorid, kloroform, széntetraklorid, etilénklorid, triklóretilén, metilkloroform, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, dimetilformamid, dimetil-65 acetamid és hasonlók használhatók. Előnyös 1 mól