169409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-ém -4-karbonsavak előállítására

5 169409 6 III általános képletű vegyületre több mint 1 mól, elsősorban 1—2 mól reakcióképes II általános képletű vegyületet hozzáadni. A reakciót -70 és +25 C között, előnyösen —50 és 0 C között 0,5 — 20 óra hosszat végezzük, hogy a legjobb kitermelést kapjuk. Ezek a hőmérsékletek és időtartamok azonban nem korlátozó jellegűek, és a tényleges reakciókörülmények a választott II és III általános képletű vegyületektől függnek. Ha a IV általános képletben R5 védett aminocsoport, akkor a védőcsoport a szokásos módszerekkel eltávolítható. A védőcsoport eltávolítása elvégezhető magában a reakcióoldatban a IV általános képletű vegyület elkülönítése nélkül, de előnyösebb a IV általános képletű vegyületet a reakcióoldatból elkülöníteni, ha tiszta kristályos alakban választható el. Az aminocsoport védőcsoportja a védőcsoport természetétől függően például a következő módszerek szerint távolítható el: (1) Ha az aminocsoport só alakjában van védve, akkor a reakcióoldatot csekély mennyiségű vízzel hígítjuk, majd a pH-ját beállítjuk az előállítani kívánt termék izoelektronuxs pontjára. A keletkező csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket közvetlenül egy megfelelő oldószerrel hígítjuk, vagy előbb koncentráljuk, és azután hígítjuk egy megfelelő oldószerrel. Ezután a kicsapódott I általános képletű vegyületet elkülönítjük. (2) Ha az aminocsoport védőcsoportja, az enamin, része egy aldehidnek, (3-diketonnak, ketosavszármazéknak vagy egy terc-butoxikarbonil-csoport, bisz-(p-metoxifenil)-fenilcsoport, bisz-(p-metoxifenil)-fenilmetil-csoport, tritilcsoport, trifluoracetil-csoport stb., akkor a védő csoport savas hidrolízissel távolítható el. (3) Ha az aminocsoport védőcsoportja egy mono-, di- vagy trihalogénetoxikarbonil-csoport, benziloxikarbonü-csoport stb., akkor a védőcsopoft redukálással, például cinkkel és ecetsavval, cinkkel és hangyasawal vagy katalitikus hidrogénezéssel távolítható el. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeknek nagy a biológiai hatásossága, és nem tapasztalható a termékek izomerizációja vagy racemizációja. Oldószerként alkoholt használva tehát az I általános képletű vegyületek jó kitermeléssel és nagy tisztaságban állíthatók elő. A következő példákat csak szemléltetésre közöljük, és nem korlátozzák a találmány terjedelmét. 1. példa 1,1 g nátrium-N-(l-N',N'-dimetilaminokarbonil-l-propen-2-il)-D(-)-ö-aiTiinofenilacetátot szuszpendálunk 8 ml metilénkloridban, a szuszpenzióhoz —45 C°-on hozzáadunk 1 csepp N-metilmorfolint és 0,46 g etilklÖrkarbonátot, majd a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 90 percig állni hagyjuk. Másrészt 0,75 g 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat szuszpendálunk 20 ml metanolban, hozzáadunk 1,45 ml trietilamint, és a keletkezett oldathoz hozzáadunk 0,2 ml ecetsavat. Ezt az oldatot 5 hozzáadjuk -45 C -on az előbb közölt módon készült vegyes savanhidrid oldathoz. A reakciókeveréket-15 C -ra hagyjuk melegedni 60 perc alatt, és ezen a hőmérsékleten 1,5 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 2 ml vizet adunk hozzá, és a pH-ját tö-10 meny sósavval beállítjuk 1,5 értékre. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 20 ml acetont adunk, a kivált kristályokat vizes etanollal mossuk, és így 1,1 g (86%) fehér kristályos 15 7-[D(-)-a-aminofenilacetamido]-3-metil-cef-3-ém-4--karbonsav-monohidrátot kapunk. Olvadáspontja 190-193 C° (bomlik). 20 2. példa 1,1 g nátrium-N-(l-etoxikarbonil-l-propen-2-il)-D(-)-a-aminofenilacetátot 8 ml metilénkloridban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz -45 C -on 25 hozzáadunk 1 csepp N-metilmorfolint és 0,46 g etilklórkarbonátot, és a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 90 percig állni hagyjuk. Másrészt 0,75 g 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat szuszpendálunk 20 ml metanolban, és 30 hozzáadunk 1,45 ml trietilamint, majd a keletkezett oldathoz hozzáadunk 0,2 ml ecetsavat. Ezt az oldatot hozzáadjuk -50 C -on az előbb közölt módon készült vegyes savanhidrid oldathoz. A reakciókeveréket -20 ± 5 C -on 2 óra hosszat állni 35 hagyjuk, utána hozzáadunk 2 ml vizet, és a pH-ját tömény sósavval beállítjuk 1,0 értékre, és lóra hosszat hidrolizáljuk. Ezután a reakciókeverék pH-ját trietüaminnal beállítjuk 5,2 értékre. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket csök-40 kentett nyomáson bepároljuk, és 20 ml acetont hozzáadva 0,99 g (77%) fehér kristályos 7-[D(-)-a-aminofenilacetamido] 3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavmonohidrátot kapunk. Olvadáspontja 190-193 C (bomlik). 45 3. példa 1,1 g nátrium-N-(l-N',N'-dimetilaminokarbonil-l-50 -propen-2-il)-D(-)-a-amínofenilacetátot szuszpendálunk 8 ml metilénkloridban, -45 40 C -on hozzáadunk 1 csepp N-metilmorfolint és 0,46 g etilklórkarbonátot, és a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 90 percig reagáltatjuk. 55 Másrészt 0,75 g 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat 15 ml etilénglikolban szuszpendálunk, és 0,97 ml trietilamin hozzáadásával oldatba visszük. Az oldathoz hozzácsepegtetjük — 50 C -on az előzőleg elkészített vegyes anhidrid oldatot. A hőmér-60 sékletet —20 C -ra hagyjuk melegedni, és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezután 2 ml vizet adunk hozzá, a pH-ját tömény sósavval beállítjuk 1,0 értékre, és 30 percig hidrolizáljuk. Ezután a reakciókeverék pH-ját trietilamin-65 nal beállítjuk 5,2 értékre, majd a keveréket 40 ml 3