169407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazocin-származékok előállítására
169407 láncú alkilcsoportot (például metil-, etil-, n-propilcsoportot stb.), rövidszénláncú alkoxicsoportot (például metoxi-, etoxi-, n-propoxicsoportot stb.).. nitrocsoportot, karboxilcsoportot és hasonló csoportokat tartalmaznak szubsztituensként és a fenilgyű- 5 rűn egy vagy több szubsztituenssel rendelkezhet. Persav helyett hidrogénperoxidot és valamely szerves savat használhatunk, a szerves sav példái a hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav, benzoesav és hasonlók. 10 A II általános képletű vegyületek előállítása a 162 165 számú magyar szabadalmi leírásban került ismertetésre. Az alkalmazott oxidálószer mennyisége 1 mól II általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1 15 -körülbelül 10 mól, előnyösen körülbelül 1,1-körülbelül 3 mól. Az oxidációt általában körülbelül -10 C és körülbelül 100 C közötti, előnyösen körülbelül 0C° és körülbelül 30 C° közötti hőmérsékleten 20 valósítjuk meg valamely oldószer jelenlétében. Oldószerként használhatunk alkoholokat (például metanolt, etanolt, propanoic stb.), étereket (például dietilétert, dioxánt stb.), szénhidrogéneket (például n-hexánt, benzolt, toluolt stb.), halogénezett szén- 25 hidrogéneket (például széntetrakloridot, kloroformot, diklórmetánt stb.), ketonokat (például acetont, metiletilketont stb.), amidokat (például dimetilformamidot, hexametilénfoszforsavamidot stb.) és rövidszénláncú szerves karbonsavakat (például hangyasavat, ecetsavat, trifluorecetsavat stb.). Vizsgált vegyület: 2-Arnino-8-klór-3,4-dihidro-4-metil-6-fenil-2H-l,2,4-oxadiazolo[2,3-a] [l,5]benzodiazocin-N1 -oxid Carrageenin ödéma vizsgálat (patkány): A meghatározás Winter CA. és munkatársai módszerével történik, mely a következő irodalmi helyen került ismertetésre: Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 5, 544 (1962) dózis 50 mg/kg gátló hatás 28,6% Ha az I általános képletű vegyületeket fájdalomcsillapító- és gyulladásgátlószerként alkalmazzuk, ezeket a vegyületeket Önmagukban vagy a szokásos gyógyászatilag elfogadható készítmények alakjában, így porok, szemcsék, injekciós oldatok, tabletták stb. alakjában adhatjuk be gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal orálisan vagy parenterálisan. Orális adagolás esetén egy felnőtt napi adagja körülbelül 1-100 mg. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekből készíthető gyógyhatású vegyületeket például az alábbi módon alakíthatjuk fájdalomcsillapító-30 vagy gyulladásgátlószerré. Ebben az oxidációban az I általános képletű Tabletta vegyületet az alkalmazott savval képezett vagy az oxidáló szerként alkalmazott persavból képződött 35 savval képezett savaddíciós só alakjában kapjuk. Ezt a sót a szokásos semlegesítéssel savvá alakíthatjuk erősen bázisos ioncserélő gyanták, alkálihidroxidok (például nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb.), alkálikarbonátok (például nátriumkar- 40 bonát, káliumkarbonát stb.), alkálihidrogénkarbonátok (például nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát stb.) vagy kvaterner ammóniumhidroxidok alkalmazásával. 45 A keletkező I általános képletű vegyületeket a szokásos módon tisztíthatjuk, így átkristályosítással, oszlopkromatográfiával stb. Az I általános képletű vegyületeket megfelelő savval, így sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, 50 oxálsavyal, palmitinsawal, borostyánkősavval, borkősawal, almasavval, maleinsawal, benzoesavval, szalicilsawal, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval stb. sóvá alakíthatjuk. Az I általános képletű vegyületek la általános 55 képletű tautomer alakot képezhetnek. Az így kapott I általános képletű vegyületek értékes kiindulási anyagok az oxazolo [2,3-a] [l,5]benzodiazocin-származékok szintézisé- 60 ben, továbbá maguk is fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatást mutatnak, így fájdalomcsillapító és gyulladásgátló szerként alkalmazhatók. A -találmány > szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását igazolja a következő farmakológiai vizsgálat: 65 2-Amino-8-klór-3,4-dihidro-6--fenil-2H-l,2,4-oxadiazolo[2,3-a] [l,5]benzodiazocin-N -oxid 5 mg laktóz 60 mg gabonakeményítő 33,5 mg zselatin 1, mg magnéziumsztearát 0,5 mg 100,0 mg tablettánként Tabletta 2-Amino-8-klór-3,4-dihidro-4--metil-6-fenil-2H-l,2,4--oxadiazolo[2,3-a] [1,5]-benzodiazocin-N1 -oxid 10 mg laktóz 60 mg gabonakeményítő 28,5 mg zselatin 1 mg magnéziumsztearát 0,5 mg 100,0 mg tablettánként A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. A példákban a „rész" „súlyrészt"-t jelöl, ha nincs más feltüntetve. A „súlyrész" és „térfogatrész" közti kapcsolat ugyanaz, mint a „g" és „ml" között. ~>
