169405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(helyettesített)amino-3- (helyettesített)-piridazinil-tiometil -cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
169405 . ,. 9 10 ~"majd pedig 249 mg 3-metil-6-piridazintiol-2-oxidot. *A kapott oldatot 57 C°-on tartjuk 10 órán át keverés közben. Lehűtés után a reakcióelegyet polisztirolból készült gyantával (Amberlite XAD-II márkanév alatt a Rohm et Haas Co. amerikai egyesült államok-beli cég hozza forgalomba) töltött oszlopra felvisszük, majd vízzel eluálunk. Az eluátumot ezután liofilizáljuk. így 458 mg 7-[D(-)-2-fenil-2-hidroxi-acetamido]-3-[6'-(3 '-met il-piridazinil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-2'-oxid-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 196-198 C° (bomlik). Elemzési eredmények a C21 H 19 0 6 N 4 S 2 Na • 3/2 H 2 0 képlet alapján: számított: C =46,92%, H =4,13%, N = 10,25%, talált: C =47,29%, H =4,01%, N = 9,79%. A termék infravörös abszorpciós spektrumában (kálium-bromid pasztillában felvéve) látható a 0-laktámgyűrű abszorpciója 1761 cm"1 -nél, míg a termék magmágneses rezonanciaspektrumában (D2 0, 100 Mc) látható 2,44 ppm-nél a piridazingyűrű meül-protonjainak szingulettje és 5,03, illetve 5,61 ppm-nél a 6- és 7-helyzetű protonok dublettjei (J = 5 cps.). Minimális gátlási koncentráció (mikrogramm/milliliter) Staphylococcus aureus 209 P 0,1 Staphylococcus aureus No. 87 ,5 Bacillus subtilis PCI 219 <0,01 Sarcina lutea PCI 1001 0,2 Escherichia coli NIHJ 0,5 Proteus vulgaris Eb51 1 Proteus mirabilis Eb 59 5 2. példa 10ml vízben feloldunk lg 7-[D-(-)-2-fenil-2--hidroxi-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 485 mg 3-metoxi-6-piridazintiol-l-oxid-nátriumsót, majd a kapott oldatot 11 órán át 58—60 C -on keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet polisztirol-gyantával (Amberlite XAD-II) töltött oszlopra felvisszük, majd 3%-os vizes etanol-oldattal eluálunk. Az eluátumot liofilizáljuk, amikor is 201 mg 7-[D-(-)-2-fenil-2-hidroxi-acetamido]-3-[6'-(3'-metoxi-piridazinil)-tiometil]-cef-3-em4-karbonsav-l '-oxid-nátriumsót kapunk. A termék olvadáspontja 170-177 C° (bomlik). A termék infravörös abszorpciós spektrumában 1765 cm" -nél a 0-laktám-gyűrűre jellemző' abszorpció látható. Elemzési eredmények a C21 H 19 0 7 N 4 S 2 Na • H 2 0 képletre: számított: C =46,32%, H =3,89%, N = 10,29%, talált: C =46,53% H =4,35%, N = 9,82%. ' 3. példa 10 ml vízben feloldunk 2,23 g 7-[D-(-)-2-fenil-2--hidroxi-acetamidol-3-acetoximetil-cef-3-em-4-kar-5 bonsav-nátriumsót, 704 mg 6-piridazintiol-2-oxidot és 504 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot keverés közben 57-59 C -on tartjuk 10 órán át. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, amikor is 378 mg 10 7-[D-(-)-2-fenil-2-hidroxi-acetamido]-3-[6'-(piridazinil )-tiometil ]-cef- 3-em-4-karb onsav- 2 '-oxid-nátriumsót kapunk. 4. példa 12 ml vízben feloldunk 2,23 g 7-[D-(-)-2-fenil-2--hidroxi-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-kar-20 bonsav-nátriumsót, 1,0 g 3-klór-6-piridazintioM-oxidot és 420 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot keverjük és a reakcióelegyet a 2. példában ismertetett módon feldolgozzuk. • így 403 mg 7-|D-(-)-2-fenil-2-hidroxi-acetamido]-3-[6': 25 -(3'-klór-piridazinil)-tiOmetil]-cef-3-em-4-karbonsav-l '-oxid-nátriumsót kapunk. Elemzési eredmények a C20 H 16 O 6 N 4 S 2 ClNa • 1/2 H,0 képlet alapján: 30 számított: C =41,70%, H =3,68%, N = 9,73%, talált: C =41,68%, H =3,72%, N = 9,60%. 5. példa 15 ml vízben feloldunk 2,23 g 7-[D-(-)-2-feníl-2-40 -hidroxi-acetamido-3-acetóximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót, 1,04 g 3-bróm-6-piridazintiol-l-oxidot és 420 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot a 2. példában ismertetett módon kezeljük, illetve feldolgozzuk. így 421 mg 7-[D-(-)-45 -2-fenil-2-hidroxi-acetamidol-3-[6'-(3'-bróm-piridazinil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-1 '-oxid-nátfiumsót kapunk. 50 6. példa 100 ml víz és 100 ml aceton elegyében feloldunk 5g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 3,7 g 7-amino-3-[6'-(3'-metoxi-piridazinil)-tiometil]-cef-3-55 -em-4-karbonsav-l '-oxidot. A kapott elegyet jeges hűtés közben keverjük, majd az elegyhez 2,2 g O-formil-mandelil-klorid (0-formil-2-fenil-2-hidroxi-acetil-klorid") 40 ml acetonnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután 0 C -on 1 órán át 60 keverjük, majd szobahőmérsékleten további két órán át keverjük. Ezt követően az aceton túlnyomó részét csökkehtett nyomáson elpárologtatjuk, majd az így kapott maradékot éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját ezután híg sósavoldattal 2-re 65 beállítjuk, és az így kivált csapadékot kiszűrjük. 5
