169405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(helyettesített)amino-3- (helyettesített)-piridazinil-tiometil -cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

7 169405 8 baktériumnövekedés stacioner szakaszának első fele között jelentkezik. Rendszerint 8—48 órás tenyésztési idő alkalmasnak bizonyul. A IV általános képletű vegyületek általában egyszerűen előállíthatók például úgy, hogy valamely II általános képletű vegyületet például fermentálás útján kapott 7-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-cef-3--em-4-karbonsawal (ismert nevén Cephalosporin C) reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet ismert módon dezacilezzük. (164 528 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás.) A különböző ismert dezacilezési eljárások közül különösen előnyös az úgynevezett imido-halogenides módszer, amely abban áll, hogy a fenti, még nem dezacilezett vegyületet egy halogén-imidálószerrel, például foszfor(V)-kloriddal reagáltatjuk valamilyen savmegkötőanyag jelenlétében, majd a kapott imido-halogenid vegyületet egy alkohollal reagáltatjuk, és végül a kapott iminoéter-származékot hidrolizáljuk. Alternatív módon a fenti eljárásban az imido-halogenid vegyületet valamilyen kéntartalmú vegyülettel, például tioacetamiddal, hidrogén-szulfiddal, nátrium-szulfiddal, nátrium-hidrogén-szulfiddal, metil-merkaptánnal, nátrium-metil-merkaptánnal, tioecetsavval vagy kálium-tioacetáttal reagáltatjuk, vagy pedig a 7-(D-5--amino-5-kaíboxivaleramido)-cef-3-em-4-karbonsav megfelelő származékát egy szulfidképző szerrel reagáltatjuk (például foszfor(V)-szulfiddal), vagy ha a szabad tiol-származékot kaptuk, akkor az utóbbi vegyületet egy alkilezőszerrel és egy acilezőszerrel reagáltatjuk az iminotioéter-származék előállítására, amelyet azután szolvolízisnek, majd hidrolízisnek vetünk alá. Megjegyezzük, hogy az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely V általános képletű karbonsavszármazékot, például egy mandulasavhalogenidet a fenti dezacilezési reakcióban köztitermékekként képződött imido-halogenid-származékok, iminoéter-származékok vagy imiotioéter-származékok valamelyikével reagáltatunk. Ha az V általános képletben R1 jelentése 2-fenil-2-hidroxi-acetil-csoport, akkor az utóbbi csoportban az a-hidroxilcsoport célszerűen valamilyen alkalmas védőcsoporttal védett, és ezt a védőcsoportot a kondenzációs reakció után eltávolítjuk. A védőcsoportot olyan enyhe körülmények között szükséges eltávolítanunk, hogy a termékként képződő I általános képletű vegyület ne károsodjék. így a védőcsoport egy olyan csoport, amely lehasad a hidroxilcsoportról anélkül, hogy bármiféle formában a cefem-gyűrűt vagy a vegyület más csoportjait károsítaná. Védőcsoportként például olyan csoport alkalmas, amely hidroxflcsoporttá konvertálható gyenge savval vagy bázissal vagy egy észteráz-típusú enzimmel semleges közegben végzett hidrolízis útján, vagy katalitikus vagy más kémiai jellegű redukció, vagy pedig egy mikroorganizmussal végzett redukció útján. így a hidroxilcsoport védőcsoportja legtöbbször egy acilcsoport, például diklór-acetilvagy triklór-acetilcsoport, továbbá tetrahidropiranü, ßjj^-triklor-etoxi-karbonil-, benzil-, szilil- (például trimetoxi-szilii)- vagy 0-metil-szulfonil-etilcsoport. Ezek közül a csoportok közül bizonyos csoportok, például a formil-, diklór-acetil- vagy triklór-acetilcsoport könnyen eltávolítható enyhén bázikus közegben. Például ha a védőcsoporttal ellátott vegyületet néhány% és 10% közötti koncentrációjú vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban 0C és 20 C° közötti hőmérsékleten 1 óra és néhány óra közötti időn át állni hagyjuk, akkor a védőcsoport teljes 5 mértékben és biztonságosan lehasítható. A tetrahidropiranilcsoport savas közegben hasítható le. E célra rendszerint például trifluor-ecetsavat vagy hidrogén-kloridot tartalmazó ecetsavat használunk. Ezekben az esetekben is a védőcsoportok 0 C és 20 C 10 közötti hőmérsékleten 1 óra és néhány óra közötti időn belül lehasíthatok. Bizonyos csoportok, így például a |3j3j3-triklór-etoxi-karbonilcsoport redukció útján távolíthatók el, például cinkporral ecetsav vagy hangyasav jelenlétében végzett kezelés útján. 15 Az V általános képletű vegyületek közül a mandulasav és származékai az a-helyzetű szénatomra vonatkoztatva D- és L-izomerjeik formájában lehetnek. A találmány szerinti eljárásban használható bármelyik a két izomer közül, vagy pedig a két 20 izomer keveréke. Ismeretes, hogy általában az a-helyzetben aszimmetriacentrumot tartalmazó cef-3-em-4-karbonsavszármazékok közül a D-izomerek antibiotikus hatása kifejezettebb, mint az L-izomereké. 25 Tulajdonságaitól függően egy I általános képletű vegyület olyan önmagában ismert módszerekkel tisztítható, mint az oszlopkromatográfia, extrakció, kicsapatás, ellenáram megosztás, átkristályosítás stb. 30 Az I általános képletű vegyületek 4-helyzetű karboxilcsoportjukon észterezhetők, amikor is biológiailag aktív észtereket kapunk, amelyek például növelik a hatóanyag koncentrációját a vérben és hosszan tartó hatást eredményeznek. 35 Amellett, hogy teljesen újak, az I általános képletű vegyületek kiváló antibiotikumok. így például hatásosak széles körben patogén baktériumok, így Gram-pozitív, Gram-negatív és penicillinnel 40 szemben rezisztens baktériumok ellen, és felhasználhatók gyógyászati készítmények, mint például injekciók vagy kapszulák formájában éppúgy, mint az ismert cef-3-em-4-karbonsavszármazékok. 45 A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek közül például a 7-[2'-(3'-szidnon)-acetamido]-3-[6"-(3"-metil-piridazinil)-tiometil]-cef-3-emr4-karbonsav-2"-oxidot vagy a 70-(2--fenil-2-hidroxi-acetamido)-3-[6"-(3"-metil-piridazi-50 nil)-tiometil -cef-3-em-4-karbonsav-l "-oxidot rendszerint szubkután injektáljuk mint nátriumsójának vizes oldatát, felnőtt ember számára napi 0,25 - 1 g dózisban. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal 55 kívánjuk megvilágítani. A példákban megadott hőmérsékletértékek nem korrigáltak, és a százalékos értékek súlyszázalékos értékek, hacsak másképp nem jelezzük. 60 1. példa 10 ml vízben feloldunk 1 g 7-[D(-)-2-fenil-2-hid-roxi-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-65 -nátriumsót és 420 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, 4