169390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új lízergsavamidok előállítására
169390 3 4 Szerves oldószerként például kloroform, metilénklorid, acetonitril vagy dimetilformamid, savmegkötőszerként tercier szerves bázisok, például piridin vagy homológjai használhatók. Klórozószerek lehetnek például a tionilklorid, foszgén vagy oxalilklorid. A reakciót -30 C és 0 C közötti hőmérsékleten atmoszférikus nyomáson végezhetjük. Célszerűen 1 mól III általános képletű vegyületet só alakjában és 1,2-2,4 mól II általános képletű savat alkalmazunk. A III áUalános képletű vegyületek esetében hidroklorid az eló'nyös sóforma. A reakció lefutása független a reakciópartnerek hozzáadásának sorrendjétől. A reakciókeverék feldolgozása és az I általános képletű vegyületek elkülönítése ismert módon történhet. A találmány szerint az I általános képletű vegyületek körülbelül 40-80%-os kitermeléssel állíthatók elő. A szabad bázisokból ismert módon savaddíciós sók állíthatók elő és fordítva. A kiindulási vegyületként használt II általános képletű vegyületek újak, és ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő. Például úgy járunk el, hogy egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben R^ a fenti jelentésű - enyhe lúgos körülmények között, előnyösen nátriumhidroxid-oldattal szerves oldószerben vagy oldószerelegyben elszappanosítunk, majd kissé megsavanyítjuk. A IV általános képletű vegyületek 6-nor-9,10-dihidrolizergsav-metilészterből alkilezéssel állíthatók elő. A III általános képletű vegyületek ismertek. Az I általános képletű vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és gyógyszerként alkalmazhatók. Vazomotoros hatásuk és az artériás véredények tónusát fokozó hatásuk alapján migrénes rohamok kivédésére használhatók. A vénák tónusát fokozó hatásuk révén ortosztatikus panaszok esetén is felhasználhatók. A vegyületek érösszehúzó hatását patkányokon Gillespie és Muir módszerével vizsgáltuk [Br. J. Pharmac. 30, 78-87 (1967)]. Kitűnt, hogy a 6-nor-6-izopropil-9,10-dihidro-2')3-metil-5'a-izopropil-ergopeptin az ergotamin hatását 3-4-szer felülmúlja. Hasonlóan erős érösszehúzó hatása van a 6-nor-6-izopropil-9,10-dihidro-2'|3-etil-5'a-izopropil-ergopeptinnek is. A fenti célra elsősorban azok az I általános képletű vegyületek jönnek számításba, amelyekben Rí izopropil-csoportot jelent. A találmány felöleli az I általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárását. A gyógyszerkészítmények, például oldat vagy tabletta, ismert módszerek szerint szokásos segéd- és vivőanyagokkal állíthatók elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és nem korrigáltak. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem írtuk le, ismertek vagy ismert eljárások szerint, illetve ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek elnevezését az V képletű alapvázból vezetjük le, amelyet egyszerűség kedvéért ergopeptinnek nevezünk. 1. példa 6-nor-6-Izopropil-9,10-dihidro-2'j3-metil-5'a-izopropil-ergopeptin 10 300 ml dimetilformamid és 150 ml acetonitril oldatához -10 és -15 között 10 perc alatt 8,6 ml oxalilklorid 20 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük, majd további 10 percig keverjük. Ezután 15 —20 -on 32 g vízmentes 6-nor:6-izopropil-9,10-dihidro-lizergsavat szórunk a reakciókeverékbe, és 30 percig -10-on keverjük. —20-ra lehűtve 200 ml piridint és 16,3 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-2-metil-5-izopropil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahid-20 ro-8H-oxazolof3,2-a]pirrolo[2,1 -cjpirazin-hidrokloridot adunk hozzá, és 2 óra hosszat 0 -on keverjük. A feldolgozáshoz 100 ml 4 pH-jú pufferoldatot adunk, és a reakciókeveréket metilénklorid és 2 n vizes nátriumhidrogénkarbbnát-oldat között meg-25 osztjuk. A szerves fázisokat kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és rotációs bepárlón szárazra pároljuk. A kapott nyers bázist nagyvákuumban történő szárítás után körülbelül 150 ml etanolban feloldjuk és az oldatot beoltjuk. A cím sze-30 rinti vegyület olvadáspontja bomlás közben 194 . [a]â° = -32,3° (c = 0,995, metanolban). Kitermelés: 51%. A hidrogéntartarát előállítása 35 8,3 g bázist (C3iH4iN 5 0s) körülbelül 50° -on 120 ml etanolban feloldunk, és 2,22 g L-borkősav körülbelül 10 ml etanollal készült oldatával összekeverjük. Szobahőmérsékletre hűtve a só kikris-40 tályosodik. A kivált sót az anyalúgtól elválasztjuk, kevés etanollal mossuk, és ezután nagyvákuumban 80 -on szárítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 200°. [a]l° = -18,4° (c= 1,0 etanolban). 45 A kiindulási anyagként használt 6-nor-6-izopropil-9,10-dihidrolizergsavat például 6-nor-9,10-dihidrolizergsav-metilészter izopropilbromiddal történő alkilezése és az így kapott 6-nor-6-izopropil-9,10--dihidrolizergsav-metilészter (op. 194 ) elszappano-50 sításával kapjuk. A 6-nor-6-izopropil-9,10-dihidrolizergsav olvadáspontja bomlás közben 290°, [a]D=-101° (c = 0,6, metanolban). 2. példa 6-nor-6-Izopropil-9,10-dihidro-2'/3-etil-5'a-60 -izopropil-ergopeptin Készül az 1. példával analóg módon. A cím szerinti vegyület bomlás közben 176—178 -on olvad. [<*]D° = -23° (c = 0,5, metilénkloridban). Kiter-65 melés: 45%. 2
