169386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil- cef-3-ém- 4-karbonsav előállítására
5 169386 6 100 mg nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 100 ml jeges vízbe öntjük. Elválasztása után a szerves fázist 50 ml vízzel négyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 12 Torr nyomáson 30°-on bepároljuk. A kapott száraz maradékot 5 50 ml dietiléterrel eldörzsöljük, szűrőn elválasztjuk, és szárítás után 170 mg 7-klór-acetüamino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. A vegyület jellemzői: Rf = 0,45 (kovasavgélen, 80 : 20 térfogatarányú 10 kloroform-etilacetát-eleggyel). Optikai forgatóképesség: [a]^0 = +41,6° (c= 1,44, kloroformban). Magmágneses rezonanciaspektrum (deuterokloroformban): 15 2,15 (s, 3H)-CH3 , 3,30 és 3,40 (AB, J = 18, 2H)-SCH2 , 3,80 (s, 3H)-OCH 3 , 4,10 (s, 2H) C1CH2-, 4,95 (d, J = 4,5, 1H)-H a 6-helyzetben, 5,20 (s, 2H) -COOCH2-, 5,72 (dd, J=9 és 4,51H) -H a 7-helyzetben, 6,85 és 7,30 (dd, 20 J = 9, 4H) -C6H 4 - 7,40 (d, J = 9, 1H) -NH-. Infravörös spektrum (bromoformos oldatban). 3402, 1682, 1515: amid, 2840, 1242, 1032, 820: p-metoxi-fenil-csoport, 1780: /Makrám kar- 25 bonilja, 1720, 1220: észter, 1640: etilénes kettős kötés, 1362: metilcsoport. Az l/3-oxo-6|3-triklóracetilamino-penicillánsav-p-metoxi-benzilészter a 30 következő módon állítható elő: 994 mg l|3-oxo-6|3-triklóracetilamino-penicillánsav-p-metoxi-benzilészternek 25 ml dimetilformamid és 1,5 ml ecetsav elegyével készült oldatát +3 -on 35 hűtjük, és keverés közben egyszerre hozzáadunk 1,16 g cinkport. A keverést +3 -on még 5 percig és 20 -on 2 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket szűrőn elválasztjuk, a szűredéket 200 ml jeges vízbe öntjük, pH-ját n sósavval 2-re állítjuk be, és 40 100 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist 50 ml jeges vízzel ötször mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, a nátrium-szulfátot kiszűrjük, és az oldószert 12 Torr nyomáson 30 -on ledesztilláljuk. Maradékként fehér szilárd anyag 45 alakjában 700 mg lß-oxo-6/3-kloracetilamino-penicillánsav-p-métoxi-benzilésztert kapunk. A vegyület jellemzői: Rf = 0,28 (kovasavgélen, 80 : 20 arányú kloroform-etilacetát-elegyből). 50 Magmágneses rezonanciaspektrum (deuterokloroformban): 1,10 (s, 3H) -CH3, 1,70 (s, 3H) -CH3, 3,82 (s, 3H) -OCH3, 4,08 (s, 2H) C1CH2 -, 4,68 (s, 55 1H) -H a 3-helyzetben, 5,02 (d, J = 5, 1H) -H az 5-helyzetben, 5,15 és 5,22 (AB, j = 11, 2H) -COOCH2-, 6,0 (dd, J = 5, és 10, 1H) H- a 6-helyzetben, 6,9-7,3 (AA'BB', J = 9, 4H) -C6H 4 -, 8,15 (d, J = 10, 1H) -NH-. 60 Infravörös spektrum (bromoformos oldatban). 3375, 1680, 1515, amid, 2840, 1250, 1035, 822: p-metoxi-fenil-csoport, 1800: |3-laktám karbonilja, 1747, 1200: észter, 1390, 1370: gem-dimetil-csoport, 945: szulfoxid. 65 Az 1 /3-oxo-6/3-triklóracetilamino-penicillánsav-p-metoxi-benzilészter a következőképpen állítható elő: 42 g l|3-oxo-673-fenilacetilamino-penicülánsav-p-metoxi-benzilészter 250 ml vízmentes piridinnel készült oldatát —10 -on hűtjük, és erős keverés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 22 ml triklóracetilkloridot. A keverést -4 és -2 között még 11/2 óra hosszat folytatjuk, majd a barna reakciókeveréket 500 ml jeges vízbe öntjük, mire gesztenyebarna pépes termék válik ki. A folyékony fázist dekantáljuk. A terméket 200 ml vízzel eldörzsöljük, és 1 liter etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 500 ml vízzel háromszor mossuk, nátrium szulfáton szárítjuk, a nátriumszulfátot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 30 -on 12 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott szilárd anyagot 100 ml benzolban oldjuk, és a kapott oldatot 500 g 0,05-0,20 mm szemcsenagyságú semleges kémhatású kovasavgéllel töltött, 43 cm magas és 6 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot egymás után 1 liter benzollal, 6 liter 99 : 1 térfogatarányú benzol-etilacetát-eleggyel 10 liter 98 : 2 térfogatarányú benzol-etilacetát-eleggyel, és 10 liter 97 :3 térfogatarányú benzol-etilacetát-eleggyel eluáljuk, és 300 ml-es frakciókat szedünk. A 34-56. frakciókat egyesítve és 30 -on 12 Torr nyomáson bepárolva világossárga szilárd termék alakjában 12,5 g l/3-oxo-6(3-triklóracetilamino-penicillánsav-p-metoxibenzil-észtert kapunk. A vegyület jellemzői: Rf = 0,50 (kovasavgélen, 80 : 20 térfogatarányú kloroform-etilacetát elegyben). Optikai forgatóképesség: [aß 0 = +162° (c=,.l,04, kloroformban). Magmágneses rezonanciaspektrum (deuterokloroformban): 1,10 (s, 3H) -CH3, 1,70 (s, 3H) -CH3, 3,80 (s, 3H) -OCH3, 4,68 (s, 1H) -H a 3-helyzetben, 5,12 (d, J = 4,5, 1H) -H az 5-helyzetben, 5,10 és 5,25 (AB, J= 12, 2H) -COOCH2-, 5,88 (dd, J = 10 és 4,5, 1H) -H a 6-helyzetben, 6,90 és 7,30 (AB, J = 9, 4H) -C6H 4 -, 8,50 (d, J = 10, 1H) -NH-. Infravörös spektrum (bromoformos oldatban): 3350, 1720, 1515: amid, 2838, 1245, 1030, 820: p-metoxifenil-csoport, 1800: /Maktám karbonilja, 1745, 1200: észter, 1390, 1368: gem-dimetilcsoport, 1030: szulfoxid, 820: triklórmetil-csoport. Az lj3-oxo-6/3-fenilacetilamino-penicillánsav-p-metoxi-benzilésztert úgy állítjuk elő, hogy 69 g 6/3-fenilacetilamino-penicillánsav-p-metoxi-benzilészter 750 ml kloroformmal készült oldatát 30 g p-nitro-perbenzoesav 2 liter kloroformmal készült oldatával -5°-on reagáltatjuk. A kapott terméket 100 ml kloroform és 300 ml dietiléter elegyéből átkristályosítva fehér szilárd anyagként 51 g l/3-oxo-6|3-fenilace tilamino-penicillánsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. A vegyület jellemzői: Magmágneses rezonanciaspektrum (deuterokloroformban):
