169386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil- cef-3-ém- 4-karbonsav előállítására
7 169386 8 1,05 (s, 3H) -CH 3, 1,65 (s, 3H) -CH3, 3,56 (s, 2H) -CH2CO-, 3,80 (s, 3H) -CH3, 4,60 (s, 1H) -H a 3-helyzetben, 4,93 (d, J = 5, 1H) -H az 5-helyzetben, 5,06 es 5,22 (AB, J = 12, 2H) -COOCH2-, 5,98 (dd, J = 5 es 10, 1H) -H a 6-helyzetben, 7,1 (d, J = 10, 1H) -NH-, 6,9 es 7,30 (AB, J = 9, 4H) -C6H 4 -, 7,32 (s, 5H) C6H 5 -. Infravörös spektrum (bromoformos oldatban): 3395, 1680, 1510: amid, 1798, |3-laktám karbonilja, 1745, 1200: észter, 2838, 1245, 1030, 820: p-metoxifenil-csoport, 1030: szulfoxid, 1390, 1368: gem-dimetilcsoport. 2. példa 7-klóracetilamino-3-metil-cef-3--em-4-karbonsavból kiindulva a következő módon állítunk elő 7-ADCA-t: a) 1 ml trifluorecetsavhoz 10 -on hűtés közben hozzáadunk 41 mg 7-klór-acetilamino-2-(p-metoxi-b en ziloxikarbonil)-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént, és feloldódásig keverjük, majd az oldatot 30 percig +10 -on állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket 0,05 Torr nyomáson melegítés nélkül bepároljuk, a száraz maradékO' 20 ml etilacetátban oldjuk, majd 20 -on 12 Torr nyomáson újra bepároljuk, és a maradékhoz 10 ml dietilétert adunk. Szűrőn való elválasztás és szárítás után 24 mg 7-klóracetüamino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A vegyület jellemzői: Rf = 0,64 (kovasavgélen, 95 : 5 térfogatarányú aceton-ecetsav-elegyben). Optikai forgatóképesség [aß 0 = +127° (c = 0,96, dimetilformamidban). Magmágneses rezonanciaspektrum (d6 -dimetilszulfoxidban) 2,03 (s, 3H) -CH3, 3,35 és 3,55 (AB, 2H) -SCH2, 4,13 (s, 2H) -C1CH 2 -, 5,05 (d, J = 5, 1H) -H a 6-helyzetben, 5,58 (dd, J = 5 és 8,5, 1H) -H a 7-helyzetben, 9,05 (d, J = 8,5, 1H) -CONH-. Infravörös spektrum (bromoformos oldatban): 3315, 1675, 1540: amid, 3200-2300, 1710: karboxilcsoport, 1765: (3-laktám karbonilja, 1620: etilénes kettős kötés. b) 290,5 mg 7-klóracetilamino-3-metil-cef-3-em4--karbonsav 8 ml vízzel készült szuszpenziójának pH-ját 1 ml n nátriumkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be. A keletkezett oldathoz hozzáadunk 114mg tiokarbamidot, és az egészet 48 óra hosszat 30 -on keverjük. 0 Ezután a reakciókeveréket 24 óra hosszat 4 -on állni hagyjuk, hogy a 7-ADCA csapadék kiválását elősegítsük. A terméket szűrőn elválasztjuk, és szárítva fehér szilárd anyagként 150 mg 7-amino-3--metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A vegyület jellemzői: Rf = 0,40 (kovasavgélen, 0,5 ml nátriumklorid-5 -oldattal). Magmágneses rezonanciaspektrum (deuteriumoxidos nátriumhidrogénkarbonát-oldatban): 2,02 (s, 3H) -CH3, 3,33 és 3,70 (AB, J = 18, 2H) -SCH2 -, 5,16 (d, J = 4,5, 1H) -H a 6-hely-10 zetben, 5,53 (d, J = 4,5, 1H) -H a 7-helyzetben. Infravörös spektrum (káliumbromid-tablettában): 2850-1880, 1615: amin (belső só), 1795: (3-laktám karbonilja, 1645: etilénes kettős kötés, 1530: 15 karboxil (belső só). A kapott termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos a hiteles 7-ADCA minta megfelelő spektrumaival. 3. példa 960 mg 3-metil-7-triklór-acetilamino-cef-3-em-4-25 -karbonsav-p-metoxi-benzilészter, 25 ml dimetilformamid, 1,5 ml ecetsav és 1,16 g cinkpor keverékét 20 -on két óra hosszat ke'verjük. Szűrés után a keveréket 100 ml jeges vízbe öntjük, és keverés közben n sósav hozzáadásával a pH értékét beállít-30 juk 2-re. A szuszpendalt szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, ötször 50 ml jeges vízzel mossuk, majd 100 ml etilacetátban oldjuk. Ezt a szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 12 Torr nyomáson 30 -on lepá-35 roljuk. Az így kapott 680 mg fehér szilárd anyagot 10 ml metilénkloridban oldjuk. Az oldatot 50 g 0,06-0,20 mm szemcsenagyságú semleges kovasavgélből álló 1,4 cm átmérőjű, 40 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálás* egymás után 100 ml 40 metilénkloriddal, 250 ml 98 : 2 térfogatarányú metilénklorid-acetilacetát-eleggyel és 750 ml 96 : 4 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel végezzük, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 8-20. frakciókat egyesítjük, és 12 Torr nyomáson 30 -on 45 bepároljuk. A maradékot 10 ml dietiléterrel digeráljuk. Szűrés és szárítás után 420 mg 166 -on olvadó 7-klóracetilamino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a XI képletű 7amino-3-metil-cef-3-55 -ém-4-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált benzil-60 csoportot jelent - vízmentes savas közegben melegítünk, vagy b) egy III általános képletű vegyületet - ebben a képletben R a fenti jelentésű — ecetsavban cinkkel kezelünk, majd az a) vagy b) eljárásváltozat 65 szerint kapott I általános képletű vegyületben -4
