169386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil- cef-3-ém- 4-karbonsav előállítására
169386 használunk, és bázisos szerves oldószerben -20 és +10 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az V általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy VII általános képletű 6-amino-penicillánsav-származék - ebben a képletben R és Ri a 5 fenti jelentésűek- RiCO- csoportját triklóracetil-csoporttal helyettesítjük. Ezt a helyettesítést vagy a VI általános képletű vegyületek IV általános képletű vegyületekké való alakítására fent leírt körülmények között végezzük, vagy egy VII általános 10 képletű penicillin-származék iminokloridját triklórecetsav alkálifémsójával, például káliumsójával reagáltatjuk. A VII általános képletű vegyületeket egy VIII általános képletű 6-amino-penicillánsav-származék 15 - ebben a képletben Rí benzilcsoportot vagy fenoximetil-csoportot jelent- észteresítésével kapjuk. Ezt az észteresítést úgy végezzük, hogy a szerves kémiában általánosan használatos módon be- 20 viszünk egy karboxilcsoport megvédésére alkalmas csoportot anélkül, hogy a molekula többi része változást szenvedne. A VI általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő: 25 a") Egy VII általános képletű 6-amino-penicülánsav-származékot egy V általános képletű vegyületnek IV általános képletű vegyületté való oxi- 30 dálására fent leírt módon oxidálunk. b") Egy IX általános képletű 6-amino-penicillánsav-származékot — ebben a képletben R! a már megadott jelentésű - észteresítünk. Ezt az észteresítést egy VII általános képletű 35 vegyületnek egy VIII általános képletű 6-amino-penicillánsavból való előállítására fent leírt körülmények között végezzük. A IX általános képletű vegyülethez egy VIII 40 általános képletű 6-amino-penicillánsav-szárrnazéknak az V általános képletű vegyületek IV általános képletű vegyületekké való oxjdálására leírt körülmények közötti oxidálásával jutunk, de erre a célra előnyösen nátriumperjodátot használunk. 45 A III általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő: a'") Egy IV általános képletű vegyületet az 50 előzőkben a II általános képletű vegyületnek I altalános képletű vegyületté való átalakítására leírt körülmények között átrendezünk. b'") Egy X általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-származék — ebben a képletben R és Rí 55 a már megadott jelentésűek - Rj CO- csoportját triklóracetil-csoporttal helyettesítjük. Ebben a reakcióban a VI általános képletű vegyületek IV általános képletű vegyületekké való átalakításánál fent leírt körülményeket alkalmazzuk. 60 A X általános képletű vegyületeket a VI általános képletű vegyületekből állítjuk elő az előzőkben a II általános képletű vegyületeknek I általános képletű vegyületekké való átalakítására leírt körülmények között. 65 Az I általános képletű új vegyületek alkalmas kiindulási anyagok a XI képletű 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav (7-ADCA) előállítására. Ezt a vegyületet a jelentős antibiotikus hatású cefalexin és cefalosporin felig szintetikus származékai előállításában intermedierként használják. A találmány szerint a 7-ADCA-t az I általános képletű vegyületből úgy állítjuk elő, hogy a monoklóracetil-csoportot és az R-rel jelölt csoportot hidrogénatomokkal helyettesítjük. Az I általános képletű vegyület monoklóracetil-csoportjának és R csoportjának hidrogénatomokkal való helyettesítése során úgy járunk el, hogy előbb az R csoportot és ezután a monoklóracetilcsoportot helyettesítjük. Az R védőcsoportot a molekula többi részének megváltoztatása nélkül távolítjuk el, például savas közegben, előnyösen trifluorecetsav jelenlétében végzett hidrolízissel, vagy hidrogenolízissel. Az így kapott XII képletű vegyületben azután a monoklóracetil-csoportot vizes közegben tiokarbamiddal való reagáltatással hidrogénatommal helyettesítjük [J. D. Cocker és munkatársai, J. Chem. Soc. 5015 (19765)]. A találmány lehetővé teszi 7—ADCA-nak kevésbé költséges és könnyen beszerezhető penicillinekből, például penicillin G-ből való előállítását. A penicillin G fenflacetil-csoportja könnyen helyettesíthető monoklóracetil-csoporttal, ez elősegíti a II általános képletű szulfoxid I általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékká való átrendeződését, és a vegyület monoklóracetil-csoportjának és R csoportjának helyettesítése hidrogénatommal enyhe körülmények között és jó kitermeléssel hajtható végre. Eddig a 7-ADCA-t lényegében a cefalosporin-C 7^amino-csoportjának dezacilezésével állították elő, és a reakció közben a karhoxilcsoportot észter (717 741 számú belga szabadalmi leírás) vagy vegyes anhidrid (758 800 számú belga szabadalmi leírás) alakjában és az aminocsoportot amidalakban védték. A használt védőcsoportok jellege miatt a dezacilezést egy iminokloridban és abból kapott iminoéteren át kell végezni, az iminoétert a 7—ADCA észterévé vagy vegyes anhidridjévé alakítják, és végül felszabadítják a savat. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását korlátozás szándéka nélkül. A hőmérséklet adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Ezekben a példákban a vegyületek infravörös spektrumának fontosabb sávjait cm-1 -ben kifejezett hullámhosszukkal jellemezzük. 1. példa A 28 mg 1 |3-oxo-6/3-klóracetilamino-penicillánsav-p-metoxi-benzilészter és 0,09 ml metánszulfonsav 150 ml benzol és 30 ml dimetilacetamid elegyével készült oldatát visszafolyatás közben 12 óra hosszat forraljuk, miközben a reakció során keletkező vizet a kondenzátumnak a reakciókeverékbe való visszajutása előtt kalciumkloridon való átvezetésével eltávolítjuk. A lehűlt reakciókeveréket 2
