169379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-(1-hidroxi- 2-terc-butilamino-etil)-piridin és savaddíciós sói előállítására
7 169379 8 azt 3 órán át 50 C -on tartjuk. Az oldószert és amin-fölösleget vákuumban eltávolítjuk. A kívánt közbenső termék 2,21 g-ját kapjuk meg. E) 2-Hidroximetil-3-hidroxi-6-( 1 -hidroxi-2--terc-butilamino-etil)-piridin-dihidroklorid A fenti 6-(l-hidroxi-2-terc-butilamino-etil)-2-fenil-4H-pirido[3,2-d]-l ,3-dioxin közbenső termék 1,5 g-ját (4,8 mmól) 20 ml aceton-víz elegyben (1 : 1 tf arányú elegy) oldjuk és 1 ml 12 n sósavval kezeljük. Az oldatot reflux-hőmérsékleten 5 órán át melegítjük, olajjá sűrítjük be és 100 ml etanolban oldjuk. A vizet 3x100 ml etanol mennyiség hozzáadása után azeotróp desztillációval elkülönítjük és a termékből a szabad bázist trietilamin hozzáadásával felszabadítjuk. Az oldatot vákuumban olajos iszappá koncentráljuk és a szabad bázist a trietilamin-hidrokloridból acetonos extrakcióval extraháljuk. Az acetonos extraktumokat egyesítjük, olajjá koncentráljuk és az olajat 10 ml száraz etanolban oldjuk. 188 g HCl/ml etanol koncentrációjú 0,184 ml etanolos sósavat adunk hozzá, majd az így kapott oldatot 2 liter száraz izopropiléterhez adjuk cseppenként. A terméket szűrjük és szárítjuk. 1,05 g terméket kapunk. További tisztítását metanol-aceton elegyből történő átkristályosítással végezzük. A 950 mg termék infravörös és magmágneses rezonancia-spektroszkópia, valamint vékonyrétegkromatográfia alapján a 3 700 681 sz. USA-beli szabadalmi leírásban leírt termékkel azonosnak bizonyult. 3. példa 2-Hidroximetil-3-hidroxi-6-( 1 -hidroxi-2-terc-butilamino-etil)-piridin-dihidroklorid A) 2,2-Dimetil-6-hidroximetil-4H-pirido[3,2-d]-l ,3-dioxin 250 ml-es, hűtővel, szárítócsővel, hőmérővel és mágneses keverővel felszerelt lombikba 3,0 g (19,3 mmól) 2,6-bisz(hidroximetil)-3-hidroxi-piridint, 45 ml (362 mól) 2,2-dimetoxi-propánt, 60 ml dimetilformamidot és 30 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot töltünk, majd a reakcióelegyet 110-115 C°-on 2,5 órán át melegítjük. Ezután nátriumhidrogénkarbonátot (500 mg) adunk hozzá és a sárga színű reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrlethez 100 ml víz és 100 ml etilacetát elegyét adjuk és 20 percig keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, a vizes fázist nátriumkloriddal telítjük és tovább extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített etilacetátos oldatokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd 3,47 g sárga olajjá sűrítjük be. A maradék olaj egy 514 mg-os mintáját 15 ml 1 :1 arányú etanol-víz eleggyel oldjuk, az oldatot 1 ml 5%-os ecetsav-oldattal kezeljük és 3 órán át keverjük. Az oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal pH8-ra lúgösítjuk és az etanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot nátriumkloriddal telítjük és több ízben extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített, MgS04 -on szárított extraktumokat szárazra pároljuk be és 332 mg sárga olaj alakjában a kívánt terméket kapjuk. A magmágneses rezonancia-vizsgálat (CDC13 ) az 5 alábbi csúcsokat [ppm (ő)] mutatja: 1,5 (2CH3 -csoport 6H-je), 4,6 (CH2 -csoport 2H-je), 4,8 (a dioxin CH2 -csoportjának 2H-je) és 7,0 valamint 7,25 (a piridin C4 , C 5 szénatomjai). B) 2,2-Dimetil-4H-pirido[3,2-d]-1,3-dioxin- ' -6-karboxaldehid 15 4,55 g (52,5 mmól) aktivált mangándioxidot és 160 ml benzolt tartalmazó, reflux-hűtővel és Dean-Stark desztilláló feltéttel ellátott lombikot reflux-hőmérsékleten addig melegítünk, amíg 80 ml benzol desztillál le. A lombikban maradt szusz-20 penzióhoz 2,06 g (10,5 mmól) 2,2-dimetil-6-hidroximetil-4H-pirido[3,2-d]-l,3-dioxint adunk 20 ml benzolban és a refluxhőmérsékleten való forralást 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban 1,85 g kristályosodó olajjá sűrítjük be. 25 A terméket hexánból végzett átkristályosítással tisztítjuk. 1,3 g 78,5-79 C olvadáspontú terméket kapunk. Elementár analízis: a Ci oHi 1O3N képlet alapján 30 számított: C = 62,2%, H = 5,7%, N = 7,3%, talált: C =62,1%, H =5,8%, N = 7,2%. 35 A magmágneses rezonancia vizsgálat (CDC13 ) az alábbi csúcsokat [ppm (5)] mutatja: 1,6 (2CH3 -csoport 6H-je), 4,9 (CH2 -csoport 2H-je), 7,2 és 7,8 (a piridin C4 és C s szénatomjai), és 9,9 (a CHO-cso-40 port lH-je). C) 2,2-Dimetil-4H-pirido[3,2-d]-l ,3-dioxin-6-epoxietán 45 3,84 mg 50%-os nátriumhidrid olajos szuszpenzióját nitrogén atmoszféra alatt pentánnal olajmentesre mossuk. Az olajmentes nátriumhidroxidhez 10 ml dimetilszulfoxidot adunk és a kapott szusz-50 penziót 45 percen át 65-70 C -on melegítjük. Az így kapott, szürke színű oldatot (-5)-(-8)C -ra hűtjük és 20 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. A reakcióelegyhez 15 ml dimetilszulfoxidban 1,92 g (9,5 mmól) trimetilszulfóniumjodidot adunk, majd 55 kb. 1 perc múlva 15 ml tetrahidrofuránban 1,3 g (6,7 mmól) 2,2-dimetil-4H-pirido[3,2-d]-dioxint. 10 perc eltelte után a hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 30 ml vizet és 40 ml dietilétert adunk 60 hozzá, a vizes dimetilszulfoxid-réteget elválasztjuk és éterrel többször extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk és 1,11 g sárga színű olajjá koncentráljuk be. Elemen tár analízis: 65 a C11 Hí 2 0 3 N képlet alapján 4
