169332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(béta-alkil-amino-etil)- 2-metil-dinolo [1,7-ab] [1] benzazepin-származékok előállítására
5 169332 6 szubkután injekció alakjában. A fenti dózist 5 kezeletlen patkányból álló kontroli-csoport állatainak is beadjuk. Az értékelés a triciklikusos antidepresszív szerekre jellemző centrális és perifériás tünetek megfigyeléséből áll (lásd Ann. N. Y. Acad. 5 Sei. 96, 1962. 279). Különösen a motilitást (mászás), ingerléssel szemben mutatott érzékenységet, a kereső magatartást valamint a ptózis kivédését figyeljük meg. A megfigyelt változásokat egy értékelési séma segítségével számokkal fejezzük ki. 10 A teszt-vegyületek a kísérlet során erős antidepresszív hatást mutatnak, mely erősen fokozott motüitásban, ingerléssel szemben mutatott erősebb érzékenységben, fokozott kereső magatartásban és a ptózis teljes kivédésében nyilvánul meg. így pl. a 15 transz-1,2,6,7-tetrahidro-2-metil-l-(2-metilamino-etil)-indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin-hidroklorid hatása az Amitryptilin (kereskedelmi forgalomban levő antidepresszív szer, 10,ll-dihidro-5-(3-dimetilamino-propilidén)-5H-dibenzo[ad]cikloheptén-hidroklorid) 20 hatásának 2,5-szerese. Az (I) általános képletű vegyületek kis toxicitását az LD5o értékkel (10 napi átlagok, 5 p. o. adag után) fejezzük ki. A transz-1,2,6,7-tetrahidro-2-metil-l-(2-metilamino-etil)-indolo[l,7-ab] [ljbenz- 25 azepin-hidroklorid LD50 értéke patkányon 212 mg/kg és egéren 140 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas iners szer- 30 ves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkùmot, növényi olajokat, gumi arabicumot, polialkilénglikolokat, vazelint 35 stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők illetve segédanyagokat (pl. 40 konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények adagolási egységen- 45 ként előnyösen kb. 1-200 mg (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazhatnak. Az orális napi dózis kb. 0,1-7,5 mg/kg, az előnyös parenterális napi dózis kb. 0,01-0,75 mg/kg. A beadagolt hatóanyag- 50 mennyiség azonban az adott eset körülményeinek figyelembevételével az orvos előírásai alapján a • fenti értékeknél kisebb vagy nagyobb is lehet. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra 55 korlátoznánk. 1. példa 60 92,2 g l-[2-(N-etoxikarbonil-N-metil-amino)-etil]-1,2,6,7-tetrahidro-2-metil-indolo[l,7-ab] [ljbenzazepint .8 órán át 150C°-on 50 g káliumhidroxid, 50 ml víz és 54 ml etanol oldatával kezelünk autoklávban. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, 65 észterrel és vízzel mossuk és az étert 0,5 n sósavval extraháljuk. Az egyesített savas extraktokat ammóniával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extrakt bepárlása után kapott maradékot ledesztilláljuk. 64,4 g (kitermelés 81,7%) sárgás szirupszerű transz-l,2,6,7-tetrahidro-2-metil-l-(2-metil-amino-etil)-indolo[l,7-ab] [ 1 jbenzazepint kapunk, fp.: 144-152 C° (10~ 4 -10~ 5 Hgmm, a hidroklorid 198-200 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált uretánt, azaz l-[2-(N-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-etil]-l,2,6,7--tetrahidro-2-metil-indolo[l,7-ab] [ljbenzazepüít a következőképpen állítjuk elő: a) 14,5 g l,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-3-metil-pirido [4', 3', 2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepint és 145 ml benzol oldatát 20C°-on 3,8 ml metiljodiddal elegyítjük. 1 óra múlva a kapott metojodidot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, 0,5 ml metiljodiddal elegyítjük és addig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, míg további metojodidot már nem kapunk, összkitermelés: 21,6 g (100%), op.: 251-252 C°. b) 20,7 g metojodidot 75-80 C°-on 207 ml etanollal és 207 ml vízzel keverünk és 20,4 g ezüstnitrátból nyert ezüstoxidot adunk hozzá. 1 óra múlva a szilárd anyagot szűrjük és 1:1 arányú etanol-víz-eleggyel mossuk. Az erősen bázikus szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 120C°-on (0,2 Hgmm) hevítjük, 10,4 g sárgás szirupot kapunk, melyet 200 g alumíniumoxidon kromatografálunk és benzollal eluálunk. Az első hat, egyenként 100 ml-es frakcióból részben tiszta anyagot kapunk. Az egyesített frakciókat bepároljuk. 6,4 g szirupot kapunk, melyet petroléterben oldunk, 5—10 g alumíniumoxidon átvezetjük az oldatot, majd bepároljuk és ledesztilláljuk, 4,5 g kb. 160 C/10"5 Hgmm forráspontú anyagot kapunk, zöldeskéken fluoreszkáló, sárgás viszkózus szirup alakjában. A kapott szirup l-(2-dimetilamino-etil)-6,7-dihidro-2-metil-indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin és 1 - (2 - d i m e t ilamino-etil)-1,2,6,7-tetrahidro-2-metilén-indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin keverékéből áll. c) A fenti báziskeveréket a következőképpen is előállíthatjuk: 117 g, az a) bekezdés szerint előállított metojodidot 75 C°-on 900 ml etanollal és 900 ml vízzel keverünk és 82 g ezüstnitrátból előállított ezüstoxíddal reagáltatunk. 20 perc múlva jodid-ionok már nincsenek jelen. Az elegyet 10 perc elteltével szűrjük, a mosófolyadékokat a szűrlettel egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 percen át 120C°-on 0,2 Hgmm-es vákuumban szárítjuk. 116 g szirupot kapunk (kitermelés 94,4%) mely a bázisok b) bekezdés szerinti keverékéből áll. d) 116 g, a), b) vagy c) bekezdés szerint előállított szirupot 950 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 1600 ml folyékony ammóniában oldunk. Kis részletekben 15-20 perc alatt 17,5 g nátriumot adunk hozzá. 0,5 g nátrium hozzáadása után az elegy kékszínű marad. A reakcióelegyhez 10 perc elteltével 60 g ammóniumkloridot adunk és az ammóniát elpárologni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és a szűrleteket vákuumban bepároljuk. A szilárd anyagot a maradékkal egyesítjük és egymás-
