169332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(béta-alkil-amino-etil)- 2-metil-dinolo [1,7-ab] [1] benzazepin-származékok előállítására
\ 3 169332 4 A kapott (V) képletű vegyületet formaldehiddel és egy (VII) általános képletű aminnal reagáltatva (ahol R és R4 jelentése egyaránt metil- vagy etil-csoport vagy R3 metil- vagy etil-csoportot és R4 benzil-csoportot jelent) egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk (mely képletben R3 és R 4 a fenti jelentésű). A reakciót a Mannich-reakció körülményei között Thesing és Semmler változtatásai szerint (Annalen 680, 1964, 52) hajthatjuk végre. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a (VI) általános képletű vegyületekből az R4 csoport lehasításával állíthatjuk elő. Amennyiben R4 benzil-csoportot jelent, katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk. Hidrogénező katalizátorként előnyösen palládium-katalizátorokat (pl. palládium-szén) alkalmazhatunk. A katalitikus hidrogénezést célszerűen iners oldószerben (pl. valamely kis szénatomszámú alkanolban mint pl. metanolban vagy etanolban) szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajthatjuk végre. Amennyiben R4 metil- vagy etil-csoportot jelent, az R4 csoportot oly módon távolíthatjuk el, hogy a (VI) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú háogénhangyasavalkflészterrel (pl. előnyösen klórhangyasavetilészterrel) reagáltatjuk, majd a kapott uretánt alkálifémhidroxiddal megbontjuk. (A (VI) képletű vegyület és a halogénhangyasavalkilészter reakcióját célszerűen fölös mennyiségű észter alkalmazásával iners szerves oldószer (pl. aromás szénhidrogének mint pl. benzol, toluol, toluol, o-, m- vagy p-xilol) jelenlétében, előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre. A (III) általános képletű uretánoknak az (I) általános képletű vegyületekké való átalakításával analóg módon a fenti módon kapott uretánt (II) általános képletű kiindulási anyaggá alakítjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok oly módon is előállíthatók, hogy a (IV) képletű N-amino-iminodibenzilt vagy előnyösen annak savaddíciós sóját (pl. hidrokloridját) 1,3-dimetil-4-piperidonnal reagáltatjuk és a kapott hidrazont savas ágensek segítségével ciklizáljuk. A reakciót célszerűen iners szerves oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanolok mint pl. metanol vagy etanol) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen a hidrazon izolálása nélkül, a képződő hidrazonnak sósavval kis szénatomszámú alkanolban (pl. etanolos sósavval) való kezelés útján végezhetjük el. Más savas ágenseket is alkalmazhatunk, így pl. a reakcióelegyen száraz sósavgázt vezethetünk át. A hidrazont kívánt esetben a reakcióelegyből izolálhatjuk és erős szerves savvá (pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsavakká, mint pl. ecetsavval) vagy szervetlen savakká (pl. kénsawal vagy foszforsawá) történő kezeléssel ciklizálhatjuk. Szervetlen savak alkalmazása esetén a gyűrűzárást előnyösen iners szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban) hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű uretánokat a (VIII) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő (mely képletben R a fenti jelentésű). Az eljárás első lépésében a (VIII) általános képletű vegyületet metilhalogeniddel (pl. metiljodiddal, amennyiben R jelentése metil-csoport) vagy etilháogeniddel (pl. etiljodiddal, amennyiben 5 R jelentése etil-csoport) reagáltatjuk. A reakciót önmagában ismert módon végezzük el. A kapott kvaterner sót önmagában ismert módon Hoffmann-lebontásnak vetjük alá (pl. ezüstoxiddal reagáltatjuk szerves oldószerben pl. vala-10 mely kis szénatomszámú alkanolban, majd a kapott kvaterner hidroxidot vákuumban melegítjük) Ezzel a módszerrel (IX) általános képletű (mely képletben R1 és R 2 egyaránt metil- vagy etil-csoportot jelent) és (X) áltáános képletű vegyületek (mely 15 képletben R1 és R 2 jelentése a fent megadott) keveréket kapjuk. A (IX) és (X) áltáános képletű vegyületek keverékét váamely savvá (pl. etanolos sósavvá) reagátatva egy (IX) áltáános képletű vegyületet kapunk. 20 A (IX) áltáános képletű vegyületet vagy a (1X3 és (X) áltáános képletű vegyületek keverékét, kívánt esetben in situ redukáljuk, majd egy kis szénatomszámú háogénhangyasavákilészterrel (pl. klórhangyasavetilésztenel) reagáltatjuk, a kívánt 25 (III) általános képletű uretánt kapjuk. A reakciót a korábbiakban a (VI) áltáános képletű vegyületekből az R4 helyén levő metil- vagy etil-csoport lehasításával kapcsolatban közöltekkel analóg módon végezhetjük el. 30 A (II) és (III) áltáános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. A (II) általános képletű kiindulási anyagok példája az alábbi vegyület: 35 6,7-dihidro-2-metil-l-(2-metilaminoetil)-indolo[l,7-ab] [l]-benzazepin. A (III) általános képletű kiindulási anyagok példái az alábbi vegyületek: 40 1 -[2-(N-etoxikarbonil-N-metil-amino)-etil]-1,2,6,7-tetrahidro-2-metil-indolo[l,7-ab] [IJbenzazepin, l-[2-(N-etoxikarbonil-N-etil-amino)-etil]-45 -l,2,6,7-tetrahidro-2-metil-indolo[l,7-ab] [IJbenzazepin. Az (I) áltáános képletű vegyületeket szervetlen savakká (pl. hidrogénháogenidek, mint pl. sósav 50 vagy hidrogénbromid, kénsav, foszforsav stb.) vagy szerves savakká (pl. citromsav, borkősav, ámasav, máeinsav, oxálsav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav stb.) képzett savaddíciós sóikká áakíthatjuk. A gyógyászatilag ákámas savaddíciós sók, különösen 55 a hidrogénháogenidek, különösen a hidrokloridok előnyösek. Az (I) általános képletű vegyületek, - mint már említettük - kiváló antidepresszív hatássá rendelkeznek. E hatás igazolása céljából 5-5 patkányból 60 álló csoportok állatainak a tesztvegyületet 3 x 50 mg/kg p.o. dózisban beadjuk (kétszer a teszt előtti napon, egyszer a teszt napján), az állatok 6 órává az utolsó adagolás után 20 mg/kg 2-hidroxi-3-etil-3-izobutil-9,l 0-dimetoxi-l ,2,3,4,6,7-hexa-65 hidro-llbH-benzo[a]kinolizin-hidrokloridot kapnak 2
