169331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
7 169331 8 metilénkloridos fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éterből kristályosítjuk. Enyhén sárgás 202-204 C°-on olvadó szilárd anyag alakjában 2 -k arbamoil-7-klór-2,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-l H-1,4--benzodiazepint kapunk. 4. példa 295 mg (1,0 millimól) 7-klór-2-ciano-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin, 330 mg (5,0 millimól) káliumcianid és 25 ml metanol elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk, a metilénkloridos fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk, 3 db, 20 cm x 20 cm x 2 mm nagyságú szilikagél-lemezt alkalmazunk és eluálószerként etilacetátot használunk. Az átalakulatlan kiindulási anyagot (RF = 0,74) izoláljuk. Az RF = 0,2 értéknek megfelelő termék, a 7-klór-2,3-dihidro-2-(l-imino-l-metoximetil)-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin olajos anyag (55 mg), mely éteres kristályosítás után enyhén sárga 142-144 C -on olvadó amorf anyagot képez. 5. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 7-klór-2-ciano-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin Tejcukor Kukoricakeményítő Talkum kapsz összsúly. ulánként 50 mg 125 mg 30 mg 5 mg kapsz összsúly. 210 mg kapszulánként 7-klór-2-ciano-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 10 mg Tejcukor 158 mg Kukoricakeményítő 37 mg Talkum 5 mg A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keveréket megőröljük, majd a keverőberendezésben a talkumot hozzáadjuk és ismét 5 alaposan átkeverjük. A kapott keveréket kapszulatöltőgépen keményzselatin-kapszulákba töltjük. 7. példa 10 Alábbi összetételű tablettákat készítünk: tablettánként 15 A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keveréket megőröljük, majd a keverőberendezésben a talkumot hozzáadjuk és ismét átkeverjük. A kapott keveréket kapszulatöltőgépen keményzselatinkapszulákba töltjük. 6. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 7-klór-2-ciano-2,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 25,00 mg Tejcukor 64,50 mg Kukoricakeményítő 10,00 mg Magnéziumsztearát 0,50 mg 20 összsúly: 100,00 mg A hatóanyagot, a tejcukrot, a kukoricakeményítőt és a magnéziumsztearátot megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keveréket megőröl-25 jük, majd tablettapréselogépen csomókká préseljük, melyeket megőrlünk, jól átkeverünk és 100 mg súlyú tablettákká préselünk (sima vagy bikonvex és adott esetben szegéllyel ellátott tablettákat készíthetünk). 30 8. példa Alábbi összetételű tablettákat állítunk elő: 35 40 45 tablettánként 7-klór-2-ciano-2,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-l H-l ,4-benzodiazepin 10,0 mg Tejcukor 113,5 mg Kukoricakeményítő 70,5 mg Előzselatinált kukoricakeményítő 8,5 mg Kalciumsztearát Összsúly: 3,0 mg Összsúly: : 205,5 mg A hatóanyagot, a tejcukrot, a kukoricakeményítőt és az előzselatinált kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keveréket megőröljük, majd a ke verőberendezésbe 50 visszavisszük és vízzel sűrű pasztává alakítjuk. A nedves masszát szitáljuk és szárítjuk. A szárított granulátumot a keverőberendezésbe visszavisszük, a kalciumsztearáttal összekeverjük és jól átkeverjük. A granulátumból tablettákat préselünk. 55 9. példa 60 Az 5-8. példa szerinti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként az alábbi vegyületeket alkalmazzuk: 2-karbamoil-7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin, 7-klór-2,3-dihidro-2-(l -imino-1 -metoxi-metil)összsúly: 210 mg 65 -l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin. 4
