169331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 169331 4 Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 7-klór-2-ciano-2,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin, 5 7-klór-2,3-dihidro-2-ciano-5-(2-fluor-fenil)--1-metil-1H-1,4-benzodiazepin, 2-karbamoil-7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin, 7-klór-2,3-dihidro-2-(l -imino-1 -metoximetil)- 10 -1 -metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk 15 elő, hogy a) R3 helyén ciano-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely kép- 20 létben R, Rx és R 2 jelentése az előzőkben megadott) valamely ciánozószerrel reagáltatunk, vagy b) R3 helyén karboxamido-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő 2-ciano-vegyületet savval vagy bázissal 25 kezeljük, vagy c) R3 helyén a-(kis szénatomszámú)-alkoxi-a-imino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő 2-ciano-vegyületet kis szénatomszámú alkanol jelen- 30 létében alkálifémcianiddal kezeljük, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a 35 reakcióelegyben hidrogéncianid-képzésére alkalmas ágenssel történő kezeléssel alakíthatjuk a megfelelő (Ib) általános képletű 2-ciano-vegyületté. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet jégecet és megfelelő oldószer jelen- 40 létében vizes alkálifémcianid-oldattal (pl. nátriumvagy káliumcianid-oldattal) kezelünk. Reakcióközegként iners szerves oldószereket (pl. étereket, mint pl. tetrahidrofuránt, dioxánt, vagy halogénezett szénhidrogéneket, pl. metilénkloridot, kloroformot 45 stb.) alkalmazhatunk. A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (II) általános képletű 2-hidroxi-vegyületeket valamely ciánhidriddel (pl. acetonciánhidriddel) tör- 50 ténő kezeléssel is a kívánt (Ib) általános képletű 2-cián-vegyületekké alakíthatjuk. A reakcióban a ciánhidrin ciánozószerként és oldószerként egyarántszolgál. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, előnyösen 80-100 C°-on hajthatjuk végre. A 55 (II) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon alakíthatjuk az (Ib) általános képletű 2-cián-származékokká, hogy a (II) általános képletű vegyület oldatához hidrogéncianidot adunk. , A kapott (Ib) általános képletű vegyületekből 60 eljárásunk b) változata szerint R3 helyén karboxamido-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket -azaz (Ic) általános képletű vegyületeket - állíthatunk elő. A 2-helyzetű cián-csoportot oly módon alakíthatjuk karboxamid-csoporttá, 65 hogy az (Ib) általános képletű 2-ciano-vegyületet savval vagy bázissal kezeljük. Savas átalakításnál vizes ásványi savakat (pl. sósavat vagy kénsavat, előnyösen 5-15 n savakat) alkalmazhatunk. Ez esetben a vizes ásványi sav egyúttal az oldószer szerepét is betölti. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen előnyösen 100 C feletti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A 2-ciano-csoportot bázissal történő kezeléssel is karboxamido-csoporttá alakíthatjuk. Bázisként előnyösen alkálifémhidroxidokat (pl. nátrium- vagy káliumhidroxid) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen iners szerves oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanolok, mint pl. metanol, etanol, propanol stb.) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót előnyösen melegítés közben, célszerűen a reakcióelegy forráspontján visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hajthatjuk végre. Eljárásunk c) változata szerint (Ib) általános képletű 2-ciano-vegyületeket R3 helyén a-(kis szénatomszámú)-alkoxi-a-imino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké - azaz (Id) általános képletű vegyületekké - alakítjuk. E célból az (Ib) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkanol (pl. metanol, etanol, propanol stb.) jelenlétében alkálifémcianiddal (pl. nátrium- vagy káliumcianiddal) reagáltatjuk. Az (Id) . általános képletű végtermékben levő kis szénatomszámú alkoxi-csoport a felhasznált kis szénatomszámú alkanolnak felel meg. így pl. amennyiben a végtermékben metoxi-csoport kialakítása a cél, metanolt alkalmazunk. A kis szénatomszámú alkanol a reakcióban az oldószer szerepét is betölti. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy kb. 100 C -on történő melegítésével hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal addíciós. sókat képeznek. A sóképzéshez pl. a következő savakat alkalmazhatjuk: szervetlen savak pl. hidrogénhalogenidek, mint pl. sósav vagy hidrogénbromid, vagy szerves savak pl. borkősav, citromsav, kámforszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav, borostyánkősav, hangyasav, ecetsav stb. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat antikonvulzív, izomrelaxáns és szedatív szerként alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterálisan vagy parenteral adagolásra alkalmas, szervetlen vagy szerves iners gyógyászati hordozóanyagokat (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumiarabikum, polialkilénglikolok, vazelin stb.) tartalmazó gyógyászati készítményeket szilárd (pl. drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy adalékanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és kívánt esetben gyógyászatilag értékes to-2
