169329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

9 169329 10 6. példa 3-metil-7-arnino-3-cefém-4-karbonsav-benzhidrilészter 5 Az 1. példával analóg módon 3-metil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karbonsav-benzhidrilészterből az egyesített szerves fázisok bepárlása és petroléter hozzáadása után 7,2 g 3-metU-7-amino-3-cefém-4--karbonsav-benzhidrilésztert (95%) kapunk, amely- 10 nek olvadáspontja 150-152 C°. A terméket tisztítás céljából etilacetátban feloldjuk és 0-naftalinszulfonsav etilacetátban készült oldatával a termék (3-naftalinszulfonátsóját színtelen kristályok alakjában kicsapjuk. A só olvadáspontja 15 165-166 C°. Ha ezt a szulfonátsót metanolban oldjuk és nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatát adjuk hozzá, akkor a tiszta 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-benzihidrilészter kikristályosodik. A termék olva- 20 dáspontja 154-155 C°. 7. példa 25 7-amino-cefalosporánsav-p-metoxibenzilészter-p-tqluolszulfonát Az 1. példával analóg módon 3,0 g 7-(tienil-2--acetamido)-cefalosporánsav-p-metoxibenzilészterből 30 (olvadáspont 150-155 C°) színtelen kristályok alakjában 2,4 g 7-amino-cefalosporánsav-p-metoxibenzilészter-p-toluolszulfonátot kapunk (73%). A termék olvadáspontja 148-149 C° (bomlik). 35 8. példa 3-metil-7-amino-3-cefém4-karbonsav 40 a) 500 g 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter-p-toluolszulfonátnak 400 ml anizolban és 400 ml benzolban készült szuszpenziójához keverés közben 400 ml trifluorecetsavat csepegtetünk. A reakciókeverék körülbelül 35 C°-ra fel- 45 melegszik, amikor tiszta oldat képződik. Az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten továbbkeverjük, majd jéggel lehűtjük és 880 ml trietilamin 900 ml benzollal készült keverékét 0-10 C° közötti hőmérsékleten hozzáadjuk. 50 0 C°-on körülbelül 30 percig történő állás után a 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsavat leszívatjuk, végül benzollal és éterrel mossuk. Hozam: 200 g (95%) színtelen kristályos termék. Tisztítás céljából a nyersterméket vizes nátrium- 55 hidrogénkarbonát oldatban feloldjuk, az oldatot aktívszén hozzáadásával szűrjük, sósavval 3,8 pH-értékre megsavanyítjuk, amikor a 3-metil-7-amino-3--cefém-4-karbonsav ismét kikristályosodik. Ezt leszívatjuk, vízzel, acetonnal és éterrel mossuk. 6° Hozam: 193 g (92%) 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav. b) 4,68 g 3-metil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4- > -karbonsav-p-metoxibenzilészterhez 35 ml metilénkloridban 2,6 ml N,N-dimetilanilint és 2,0 ml tri- 65 metilklórszilánt adunk, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. -70C°-ra történő lehűtés után a reakcióelegyhez 2,2 g foszforpentakloridot adunk, 2 óra hosszat -40C°-on keverjük, ismét -70 C°-ra lehűtjük, 20 ml metanolt adunk hozzá és 2 óra hosszat ismét -70 C -on keverjük. Ezután az oldatot 100 ml vízre öntjük, fél óra hosszat keverjük, nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, a szerves fázist leválasztjuk, a vizes fázist még kétszer metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert és a N,N-dimetilanüint vákuumban (végül körülbelül 0,1 torr nyomáson) eltávolítjuk, a maradékot 8 ml anizol és 8 ml benzol-elegyében feloldjuk. A reakcióelegyhez ezután 10 ml trifluorecetsavat csepegtetünk és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jéggel lehűtjük, majd 0-10 C° közötti hőmérsékleten 18 ml benzolban, 18,5 ml trietilamint csepegtetünk hozzá. A közben kikristályosodó 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsavat leszívatjuk, majd benzollal és éterrel alaposan átmossuk. Hozam: 3,8 g (89%). 9. példa 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-metilészter-p-toluolszulfonát Az 1. példával analóg módon 14,5 g 3-metil-7--fenoxiacetamido-3-ceférn-4-karbonsav-metilészterből 11,6 g (73%) cím szerinti vegyülethez jutunk, színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 178 C°. 10. példa 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-metoximetilészter-p-toluolszulfonát Az 1. példával analóg módon 5,0 g 103-104 C° olvadáspontú 3-metil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4--karbonsav-metoximetilészterből 3,5 g (64%) cím szerinti vegyülethez jutunk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 143-144 C°. 11. példa 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-3-ftalidészter Az .1. példával analóg módon 8,8 g 3-metil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karbonsav-3-ftalidészterből a metilénklorid ledesztillálása után és a maradéknak etilacetátból történő átkristályosítása után színtelen kristályok alakjában 4,5 g (71%) cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 169-170 C°. 5