169329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
7 169329 8 lezésre. Különösen előnyösnek kell tekinteni azt a körülményt, hogy az I általános képletű karbonsavak az I általános képletű észterek izolálása nélkül egylépéses műveletben II általános képletű acilamino-vegyületekből igen jó hozammal és jól szűrhető formában állíthatók elő. A következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltetik anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznánk. 1. példa 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter-p-toluolszulfonát 4,68 g 3-metü-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzilészterhez 35 ml vízmentes metilénkloridban 2,6 ml N,N-dimetilanilint és 2,0 ml trimetilklórszilánt adunk és a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. -70C°-ra történő lehűtés után 2,2 g foszforpentakloridot adunk hozzá, 2 óra hosszat -40C°-on keverjük, majd -70C°-ra lehűtjük, 20 ml metanolt adunk hozzá és ismét 2 óra hosszat —40C°-on keverjük. Az oldatot ezután 100 ml vízre öntjük, fél óra hosszat keverjük, nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist még kétszer metilénkloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett megszárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 3 g p-toluolszulfonsavhidrátnak 20 ml etilacetátban készült oldatát adjuk hozzá. A kikristályosodó vegyületet leszívatjuk és azt etilacetáttal, valamint éterrel mossuk. Hozam: 4,9 g 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter-p-toluolszulfonát (97%), színtelen, kristályos termék, olvadáspontja: 169C (bomlik). 2. példa A reakciót az 1. példa szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy trimetilklórszilán helyett dimetildiklórszüánt alkalmazunk. Hozam: 0,4 g 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter-p-toluolszulfonát (87%), a színtelen, kristályos termék olvadáspontja 169 C° (bomlik). 3. példa A reakciót az 1. példa szerinti módon végezzük N,N-dimetilanilin helyett N,N-dietilanflint alkalmazunk. Hozam: 4,3 g 3-metfl-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter-p-toluolszulfonát (85%), a színtelen kristályos termék olvadáspontja 169 C° (bomlik). 4. példa 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilészter-p-toluolszulfonát s / ] 4,80 g 3-metil-7-fenoxiacetamido-3-ceférn-4-karbonsav-2,2,2-triklóretüészterből az 1. példa előírásai szerint 4,3 g 3-metfl-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretflészter-p-toluolszulfonátot kapunk 10 (83%). A színtelen, kristályos termék olvadáspontja 193-194 C°. 5. példa 15 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter a) 4,83 g 3-metÜ-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-20 -karbonsav-p-nitrobenzilészterhez 35 ml vízmentes metilénkloridban 2,6 ml N,N-dimetilanilint és 2,0 ml trimetilklórszilánt adunk, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Lehűtés után -70C°-ra 2,2 g foszforpentakloridot 25 adunk hozzá^ 2 óra hosszat -40C°-on keverjük, ismét -70 C -ra lehűtjük, 24 ml n-butanolt adunk hozzá és még egyszer 2 óra hosszat -40 C°-on keverjük. Az oldatot ezután 100 ml vízre öntjük, amikor 30 a hidrokloridsó kikristályosodik. A terméket leszívatjuk és acetonnal mossuk. Hozam: 2,8 g 3-metfl-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidroklorid (73%)^ a színtelen kristályos termék olvadáspontja 189 C . 35 Az anyalúgot nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, a szerves fázist leválasztjuk, a vizes fázist még kétszer metilénkloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban el-40 távolítjuk és a maradékhoz 10 ml etilacetátban 1 g p-toluolszulfonsavat adunk, amikor további 0,73 g (14%) 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-p-toruolszulfonát színtelen kristályok alakjában kiválik. A kristályos termék olvadás-45 pontja 174-175 C° (bomlik). Az összhozam ezzel 87%-ra emelkedik. b) 4,67 g 3-metil-7-fenilacetamido-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészterből a 4 a) példa előírásai szerint 2,7 g (70%) 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbon-50 sav-p-nitrobenzilészter-hidrokloridot kapunk, amelyek olvadáspontja 192 C° (bomlik). Az anyalúgból a 4 a) példa előírásai szerint további termék alakjában a tozilát válik ki. Az így 55 kapott 0& 85g (16%) termék olvadáspontja 174-175 C (bomlik), (összhozam ezáltal 86%). c) 5,0 g" 3-metil-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrokloridot 50 ml metanolban és 25 ml vízben forrón feloldunk, leszűrjük, nát€0 riumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá, amikor a szabad bázis azonnal kikristályosodik. Ezt leszívatjuk, vízzel, metanollal és éterrel mossuk. Hozam: 4,3 g 3-metU-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter (95%), a színtelen, kristályos 65 termék olvadáspontja 181-182 C°. 4
