169329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

5 169329 6 diciklohexilkaibodiimid jelenlétében reagáltatjuk vagy például a dibenzhidrilészter előállítására a ••savat difenildiazometánnal reagáltatjuk. A szubsztituensként alkoxi- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek önmagában ismert módon az acetoxi vegyületekből állíthatók elő. A II általános képletű észtereket a találmány szerint inert oldószerben szililező reagensekkel bázisok jelenlétében reagáltatjuk. Inert oldószerként például halogénezett szénhidrogének, éterek, ketonok és észterek jönnek számításba. Szililezőszerként célszerűen az erélyes szililező reagenseket nevezzük meg, amelyek például a következők: trimetilklórszilán, dimetildiklórszilán, metiltriklórszilán, trietilklórszilán, trimetilbrómszilán, feniltriklórszilán, metoxitriklórszilán, N,0-bisz-trimetilszililacetamid és trimetilszilil-trifluoracetamid. Előnyösen a trimetilklorszilánt és a dimetildiklórszilánt alkalmazzuk. Különösen magas hozamot érünk el, ha moláris mennyiségekkel dolgozunk, főként ha a szililezőszert feleslegben, például 1,5-2-szeres feleslegben alkalmazzuk. . Ettől eltekintve* azonban molárisnál kisebb mennyiségekkel is elérhető a hozam növelése. A találmány szerint alkalmazható bázisokként előnyösen a szerves bázisok, főként a tercier aminők jönnek számításba, amelyek azonos vagy különböző szubsztituenseket tartalmaznak, ilyenek például a trietilamin, N,N-dimetilanilin, N,N-dietilanüin, N-meljlpiperidin és N-etilmorfolin, azonban az aromás aminők is mint a piridin és ezek inert szubsztituenst tartalmazó helyettesített termékei, mint például a pikolinok vagy a kinolin is, illetve ennek inert szubsztituenst tartalmazó származékai is számításba jönnek. A találmány szerint különösen bevált az N,N-dimetilanilin. A bázisokat a szililezőszerre számítva legalább ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót körülbelül 0 és 100 C°, előnyösen 10 és 60 C° között hajtjuk végre. Ha a reakciót különösen előnyös módon szobahőmérsékleten végezzük, akkor a reakció már rövid idő leforgása alatt befejeződik. A találmány szerinti szililezési művelettel aktivált acilaminocsoportot halogénezőszerekkel bázisok jelenlétében igen alacsony hőmérsékleten iminohalogeniddé alakítjuk át. Erre a célra savhalogenidek, mint például a foszforoxiklorid, foszforpentaklorid, foszfortriklorid, tionilklorid, foszgén vagy oxalilklorid alkalmazhatók. A találmány szerint főként a foszforpentaklorid jön számításba. Az iminohalogenid-csoporttá történő átalakítás hasonlóképpen inert oldószerben történik. A kísérleti körülmények egyszerűsítésére való tekintettel ajánlatos, hogy ha a szililezési reakciólépéssel azonos oldószert használunk és az iminohalogenidet képző szert önmagában vagy oldat alakjában visszük a reakcióelegybe. Az utóbbi reakció lefolytatásához is bázisok jelenléte szükséges. Bázisként a már emiitett szerves bázisok, különösen a tercier aminők jönnek számításba. Ennél a reakciólépésnél is célszerű módon ugyanazokat alkalmazzuk, mint a szililezési reakciónál. A bázist két adagban, vagyis az amidcsoport szililezésénél és az iminohalogenid csoporttá történő átalakításnál adagoljuk. Célszerűbb S azonban, hogyha a már előzetesen végbemenő szililezésnél mindkét lépéshez szükséges bázismennyiséget a reakcióelegybe beadagoljuk. Az iminohalogenid-képzése tág hőmérsékleti tartományban -100 és +100 C° közötti hőmérsékleten történhet. 10 Magas hozamok elérése végett ajánlatos, ha a reakciót 0 és -80 C°, előnyösen -30 és -50 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Az iminohalogenid átalakítása az iminoéterré önmagában ismert módon történik, ha a reakció-15 elegyhez alkoholokat adagolunk. Ennél a reakciólépésnél 1 mól iminohalogenidre számítva célszerűen körülbelül 5—40 mólos alkoholfelesleggel dolgozunk. Alkoholként főként az olcsó rövidszénláncú alifás alkoholok, mint a metanol, etanol, 20 izopropanol vagy n-butanol jön számításba. Nem kívánt mellékreakciók elkerülése céljából lehetőség szerint vízmentes alkoholokkal körülbelül +30 és -80 C°, különösen körülbelül -30 és -50 C° közötti hőmérsékleten kell lefolytatni a reakciót. 25 Az iminoéter ezt követő hidrolízise önmagában ismert módon, főként azonban úgy történik, hogy az alacsony hőmérsékletre lehűtött reakciókeveréket 2—3-szoros mennyiségű vízre öntjük, egyideig keverjük, majd a képződött I általános képletű 30 észtert elkülönítjük. Az észter elkülönítése különböző módszerekkel i például akként történhet, hogy azt egy, a reakciónál képződő nehezen oldható só, mint például a hidroklorid alakjában leszűrjük vagy az észtert szer-35 vétlen bázis hozzáadásával egy ilyen sóból felszabadítjuk, amikor az észter a szerves fázissal leválik* és azt közvetlenül vagy sók alakjában elkülöníthetjük. Sóként ilyen célra például a szulfonátok, mint a p-toluolszulfonátok, vagy 0-naftalinszulfonátok, 40 vagy szerves savak sói, mint például az acetátok jönnek számításba. Az I általános képletű találmány szerint előállított észterek értékes köztitermékek. Egyrészt lehetővé teszik a nedvességre érzékeny karbonsavszár-45 mazékok újszerű acilezését, új 7-acilamindo-cefém-karbonsavészterek előállításával, amelyek azután az észterkomponens megfelelő megválasztása esetén könnyen értékes antibiotikummá, a 7-acilamido-cefém-karbonsavakká hasíthatok. 50 Másfelől a találmány szerint előállított I általános képletű észterek a megfelelő karbonsavakká alakíthatók át. A hasítás többek között reduktív úton is történhet például hidrogénezéssel, így a p-nitrobenzilészter származék esetében, cink és 55 ecetsav segítségével a triklóretilészter esetében, savas közegben a tercier-butilészter, a p-metoxibenzilészter vagy a benzhidrilészter esetében. Különösen bevált a p-metoxibenzil- és benzhidrilészter amely szerves oldószeres közegben trifluorecetsawai anizol 60 jelenlétében a megfelelő karbonsavakká alakítható át. Ez a különösen előnyös hasítási reakció kvantitatív módon megy végbe és az I általános képletnek megfelelő karbonsavak jól szűrhető alakban való előállítását eredményezi és további tisztítási 65 művelet nélkül alkalmazhatók vizes közegben aci-3