169318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav és e vegyület bisz-dimetilformamid-szolvátjának előállítására
9 169318 10 A kapott szilárd anyagot 50 ml N,N-dimetilformamidban szuszpendáljuk, a szuszpenziót lombikba töltjük, és a bepárló lombikot 100 ml N,N-dimetilformamiddal öblítjük. A kapott szuszpenziót -50 C -ra hűtjük, és keverés közben 4,2 g (0,053 mól) piridint, majd egyszerre 11,6 g D-(-)-fenilglicil-klorid-hidrokloridot (94%-os tisztaságú termék, 1,06 mólekvivalens) adunk hozzá. Az ekr/et -30 C -ra hagyjuk melegedni, és 15 percig -30 C -on tartjuk. Az elegyhez 3 ml vízmentes ipari metanolozott etanolt adunk, 0 C -ra hagyjuk melegedni, és a kivált szilárd anya^ got leszűrjük. A szűrőlepényt 25 ml N,N-dimetilformamiddal mossuk, majd az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 30 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet erélyes keverés közben 0,880 sűrűségű vizes ammónia-oldattal pH = 2,4 és 5,2 közötti értékig semlegesítjük. Az 5,2 pH-értékű elegyet 30 percig keverjük, majd 6,0 pH-értékre semlegesítjük, és ismét 30 percig keverjük. Végül az elegyet 6,9 pH-értékig semlegesítjük, 30 percig 0 C -on- keverjük, és a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrőlepényt 50 ml N,N-dimetilformamid és 5 ml víz elegyével felisza' polás közben mossuk, majd 50 ml etilacetát és 50 ml éter elegyével mossuk, végül vákuumban 40 C -on állandó súlyig szárítjuk. Krémszerű, fehér szilárd anyag formájában 22,0 g (89%) cefalexin-bisz-N,N-dimetilformamid-szolvátot kapunk, (a)D = +106,25°, E}í m (262nm)= 158. 3. példa Cefalexin-bisz-dimetilformamid-szolvát előállítása N,N-dimetilformamidban Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy kinolin-hidrokloridot nem alkalmazunk, és a reakcióelegyhez csak 3,93 g (0,05 mól) piridint adunk. Ezzel az eljárással 22,0 g 97,4%-os tisztaságú 70-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavból 46,17 g (93,7%) cefalexin-bisz-dimetilformamid-szolvátot kapunk, (a)D=+105,5 (c = 1,0%), Eltm = 160,5 (262 nm). 4. példa Cefalexin-bisz-dimetilformamid-szolvát előállítása (oldószerként mind a szililezés, mind az acilezés során N,N-dimetilformamidot használunk, a szililezést N,Q-bisz-trimetil-szilil-acetamiddal végezzük) 10,7 g (0,05 mól) 70 amino-3-metil-cef-3-em-4--karbohsav 150 ml N,N-dimetilformamiddal készített, 40C°-os szuszpenziójához 14,1 ml 87%-os tisztaságú N,0-bisz-trimetil-szilil-acetamidot (0,05 mól) adunk- Az elegyet 20 percig 40 C°-on keverjük, majd -40C-ra hűtjük, és 4,3 ml (0,053 mól) piridint és egyszerre 11,6 g 94%-os tisztaságú D-(-)-fenilglicil-klorid-hidrokloridot (0,053 mól) adunk hozzá. A reakcióelegyet -30 C°-ra hagyjuk melegedni, és 25 percig -30 C°-ra tartjuk. Ezután az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. 22,35 g (90,5%) fehér, szilárd cefalexin-bisz-N,N-dimetilformamid-szolvátot kapunk, (a)D = 105,8°, E}^ m (262 nm) = 162,5. 5. példa Cefalexin-bisz-dimetilformamid-szolvát 10 előállítása (oldószerként mind a szililezés, mind az acilezés során N,N-dimetilformamidot használunk, a szililezést N-trimetil-szilil-acetamiddal végezzük) 15 10,7 g (0,05 mól) 70-amino-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav 150 ml N,N-dimetilformamiddal készített, 40 C -os szuszpenziójához keverés közben 12,9 g (0,1 mól) N-trimetil-szilil-acetamidot adunk. Az elegyet 20 percig 40 C -on keverjük, majd 20 -40 C°-ra hűtjük, és 4,3 ml (0,053 mól) piridint, majd 11,6 g 94%-os tisztaságú D-(-)-a-fenilglicil-klorid-hidrokloridot (0,053 mól) adunk hozzá. Az acilezőszert egyszerre adjuk a reakcióelegyhez, közvetlenül a piridin beadagolása után. Az elegyet 25 -30 C°-ra hagyjuk melegedni, és 25 percig -30 C°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. 23,15 g fehér, szilárd cefalexin-bisz-N,N-dimetilformamid-szolvátot kapunk 30 (hozam: 93,8%), (a)D = +104,3°, E]* m (262nm)=163. 6. példa Cefalexin-bisz-dimetilformamid-szolvát előállítása N,N-dimetilformamidban, különböző bázisok jelenlétében 40 (a) 10,7 g (0,049 mól) 70-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav 150 ml N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten 14,1 ml (0,1 mól) trietilamint, majd 12,8 ml (0,1 mól) trimetil-szilil-kloridot adunk. 45 30 perc elteltével az elegyet -40 C -ra hűtjük, és az elegyhez 4,93 g (0,053 mól) a-pikolint, és egyszerre 11,6 g 94%-os tisztaságú D-a-fenilglicil-klorid-hidrokloridot (0,053 mól) adunk. Az elegyet —30 C -ra hagyjuk melegedni, és 30 percig ezen a 50 hőmérsékleten tartjuk. Ekkor az elegyhez 3 ml vízmentes ipari metanolozott etanolt adunk, 0C -ra hagyjuk melegedni, majd szűrjük. A szűrőlepényt 25 ml N,N-dimetilformamiddal mossuk, és a szűrletet 30 ml vízzel hígítjuk. A szűrletet 55 0,880 fajsúlyú vizes ammónia-oldattal 6,0 pH-értékig semlegesítjük, 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 6,9 pH-értékig semlegesítjük. Az elegyet 0C -ra hűtjük, 15 percig keverjük, és a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrőlepényt feliszapolás köz-60 ben 55 ml 10:1 arányú N,N-dimetilformamid— víz eleggyel, majd 50 ml etilacetát és 50 ml éter elegyével mossuk, és vákuumban 40C°-on szárítjuk. 21,2 g (87,6%) fehér, szilárd cefalexin-bisz-dimetilformamid-szolvátot kapunk, (a)D =+100,5 5 (c = 0,5%), E\% cm = 156,8 (262 nm). 5
